161182. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált hexahidro-5-fenil-2H-indeno [1,2-c] -pridinek előállítására

9 161182 10 »yobb emlősállatok napi adagja kb. 1—30 mg. Perorális részadagok kb. 0,3—15 mg I képletű vegyület mellett szilárd vagy folyékony horlozóanyagokat vagy hígítóanyagokat tartalmazlak. Az Ib általános képletű vegyületeknek és saviddíciós sóiknak fájdalomcsillapító hatása is ran. Ez például a „forró lemez" („hot-plate") >róba során és egereknél a fenübenzokinon zindroma gátlásában nyilvánul meg. Ezért ezek :áj dalomcsillapító szerekként alkalmazhatók. Az idagok a beadás módja és a kezelendő állapot izerint változnak. Kielégítő eredmény érhető el t—30 mg/kg testsúly adaggal, 2—3 részletben i'agy késleltetett készítmény alakjában beadva, lagyobb emlősállatok napi adagja kb. 10—100 ng. Perorális alkalmazásnál a részadagok kb. !—50 mg Ib képletű vegyület mellett szilárd •agy folyékony hordozóanyagokat vagy hígítóínyagokat is tartalmaznak. Az la általános képletű vegyületeknek gyuladáscsökkentő hatásuk is van (patkányokon carragén-ödéma és rákos ödéma), és gyulladás ;nyhítésére, ill. izzadmánygátlóként használhaók. Az adagok a beadás módja és a kezelendő alapot szerint változnak. Kielégítő eredmény értető el 1—30 mg/kg testsúly adaggal, esetleg 1—3 részletben vagy késleltetett készítmény ilakjában beadva. Nagyobb emlősállatok napi dagja kb. 30—100 mg. Perorális alkalmazásnál t részadagok kb. 10—50 mg la képletű vegyület ciellett szilárd vagy folyékony hordozóanyago:at vagy hígítóanyagokat is tartalmaznak. Az I általános képletű indeno-piridin-szárma:ékokhoz hasonló kémiai szerkezetű, fiziológiaiig hatásos l,3,4,9b-tetrahidro-2H-indeno [1,2-c] riridin-származékokat ismertet a 658 405 számú >elga szabadalom leírása. Ezek a 4a,5-helyzet>en lévő kettőskötésen kívül abban is külön>öznek a jelen találmány szerinti vegyületektől, logy az 5-helyzetben nem fenilcsoporttal, hatem adott esetben halogénatommal vagy alkilsoporttal vannak szubsztituálva. Ezek az ismert vegyületek nyugtató és neuroleptikus hatásúak. A következő példákban részletesen ismertetük a találmányt korlátozás szándéka nélkül. Talamennyi hőmérsékletet Celsius-fokokban idunk meg korrigálatlanul. 1. példa (4aRS,5SR,9bSR)-7-Klór-5-p-klórfenil-l,3,4,la,5,9b-hexáhÍdro-2-metil-2H~indeno[l ,2~c]pifilin 800 g 110°-ra felmelegített polifoszforsavhoz 15 perc alatt részletekben 100 g 4-(p-klór-a•hidroxibenzu)-3-p-klórfenil-l-metilpiperidint idunk. A reakciókeveréket ezután 8 óra hosszat szén a hőmérsékleten keverjük, majd keverés cözben 3 kg jég és 1500 ml metilénklorid keverékére öntjük. Ezután a keveréket tömény nát•onlúggal közömbösítjük, a szerves fázist elváasztjuk, és a vizes fázist még 3 ízben 1000-1000 ml metilénkloriddal kirázzuk. A szerves kivonatot vízzel mossuk, nátriumszulfáton megszárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az olajos maradékot nagyvá-5 kuumban ledesztilláljuk. A főfrakció 0,01 torr nyomáson 195—200°-on olajként megy át. Az acetonitrilből kristályosan kivált rész 95— 110° olvadáspontú izomerkeverék. Ebből fumársavval etanolban 224—225° olvadáspontú fuma-10 rátot kapunk. Ezt a sót dietiléter és 2 n nátronlúg között megosztjuk, majd az éteres fázist magnéziumszulfáton megszárítva és az oldószert eltávolítva a címben megnevezett vegyületet kapjuk, n-hexánból átkristályosítva 112—114° 15 olvadásponttal. 2. példa (4aRS,5SR,9bRS)-7-Klór-5-p-klórfenil-l,3,4,-20 4a,5>

9b-hexahidro-2-metil~2H-indeno[l,2~c]piridin A címben megnevezett vegyület előállítására az 1. példában leírt módon járunk el. A fumarát 25 elválasztása után a fumarát anyalúgját csök^ kentett nyomáson teljesen bepároljuk, és a maradékot dietiléter és 2 n nátronlúg között megosztjuk. Az éteres fázist megszárítás után bepároljuk és a maradékot n-hexánban átkristályo-30 sítjuk, mire a (4aRS,5SR,9bRS)-7-klór-5-p-klórfenil-l,3,4,4a,5,9b-hexahidro-2-metil-2H~indeno[l,2-c]piridint kapjuk 122—125° olvadásponttal. 35 3. példa (4aRS,5SR,9bSR)-2,7-Dimetil-l,3,4,4a,5,9b~hexáhidro-5-p-tolil-2H-indeno[l,2-c]pirldin 40 280 g 100°-ra előmelegített polifoszforsavhoz 5 perc alatt 35 g 4-(a-hidroxi-p-metilbenzil)-l-metil-3-p-tolilpiperidint adunk. A reakciókeveréket ezután 30 percen át 130°-on keverjük, majd 200 g jégre öntjük. Ezután 5 n nátronlúg-45 gal meglúgosítjuk, majd 3 ízben 400—400 ml dietiléterrel kirázzuk. Vizes mosás után magnéziumszulfáton megszárítjuk, az oldószert ledesztilláljuk, majd az olajos maradékot nagyvákuumban ledesztilláljuk. A címben megnevezett 50 vegyület 0,1 torr nyomáson 165—170°-on desztillál át. Acetonitrilből 106-107° olvadáspontú kristályos vegyületet kapunk. 4. p é 1 d a 55 (4aRS,5SR,9bRS)-7~Fluor-5-p-fluorfenü-l,3,-4,4o,,5,9b-hexahidro-2-metil-2H-indeno[l,2-cJ-piridin 60 Az 1. példában leírt módon eljárva, de 4-(p-fluor-ö-hidroxibenzil)-3-p-fluorfenil-l-metilpiperidinből kiindulva, nagyvákuumban végzett desztillációval 0,01 torr nyomáson 155°-on (4aRS,-5SR,9bRS)- és (4aRS,5SR,9bSR)-izomerek ke-65 vérekét kapjuk. 5