161180. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 2H-indeno [1,2-c] piridinek előállítására
161180 az egyes adagok kb. 10—50 mg I képletű vegyületet tartalmaznak szilárd vagy folyékony hordozó- vagy hígítóanyaggal együtt. Gyógyszerként az új I általános képletű vegyületek, illetve fiziológiailag elviselhető sav- 5 addíciós sóik magukban vagy farmakológiailag közömbös segédanyagokkal készült alkalmas gyógyszerkészítmények alakjában alkalmazhatók. A II általános képletű vegyületek VII általa- 10 nos képletű vegyületeknek — ebben a képletben R\, R2, R 3 és Y a fenti jelentésűek — oldószerben, például víz és kevés szénatomos alkohol elegyében nátriumbórhidriddel való redukálásával állíthatók elő. 15 A b) eljárásváltozatban kiindulási vegyületekként használt Ib képletű vegyületek az I képletű vegyületek keretébe tartoznak és az a) eljárásváltozattal analóg módon állíthatók elő. Előállíthatók azonban a XII általános képletű 20 ketonokból — ebben a képletben R3 és R 4 a fenti jelentésűek — kiindulva is, azokat egy IX vagy X általános képletű vegyülettel — ezekben a képletekben R2 a fenti jelentésű, és X halogénatomot jelent — reagáltatva, a keletke- 25 zett komplexeket XIII képletű vegyületekké — ebben a képletben R2, R 3 és R 4 a fenti jelentésűek — hidrolizálva, majd ezekből vizet lehasítva. A VII képletű kiindulási vegyületek előállí- 30 tására VIII képletű vegyületeket — ebben a képletben R3 a fenti jelentésű — IX vagy X képletű vegyületekkel reagáltatunk, az így kapott reakciótermékeket XI képletű vegyületekké — ebben a képletben R2 és R 3 a fenti jelen- 35 tésű — hidrolizáljuk, és ezeket III képletű vegyületekkel reagáltatva VII képletű vegyületekké kvaternizáljuk. A XII képletű ketonok csak részben ismertek, és a következőképpen állíthatók elő: 40 Az izonikotinsav egyik kevés szénatomos alkilészterét egy XIV általános képletű vegyülettel — ebben a képletben R4 a fenti jelentésű, és X klór- vagy brómatomot jelent — átalakítjuk a megfelelő 4-alkoxikarbonil-l-R4-piridi- 45 niumhalogeniddá, például a kiindulási anyagoknak etanolban való több órás melegítésével. Ebből nátriumbórhibriddel XV általános képletű tetrahidroizonikotinsavésztert kapunk — ebben a képletben R4 a fenti jelentésű —. 50 Ezt a tetrahidroizonikotinsavésztert Grignard szerint egy XVI általános képletű vegyületté — ebben a képletben R3 a fenti jelentésű — alakítjuk át, a reakcióterméket hidrolizáljuk, és a 55 keletkezett XVII általános képletű vegyületet — ebben a képletben R3 és R 4 a fenti jelentésűek — polifoszforsavval kezelve ciklizáljuk, vagy a szabad savvá hidrolizálva, abból a savkloridot előállítva és azt vízmentes alumínium- 60 kloriddal kezelve ciklizáljuk. A VIII általános képletű vegyületek részben ismeretlenek, és például XVIII általános képletű vegyületeknek — ebben a képletben R4 a fenti jelentésű — XVI általános képletű vegyü- 65 letekkel való reagáltatásával és a képződött komplexek hidrolizálásával állíthatók elő. Azok a kiindulási vegyületek, amelyek előállítását nem írtuk le, ismertek, vagy ismert eljárásokkal, illetve az itt leírt vagy ismert eljárásokkal analóg eljárások szerint állíthatók elő. A találmány szerinti vegyületekhez kémiai tekintetben legközelebb álló 2H-indeno[l,2-c] piridin-származékokat a 658 405 számú belga szabadalom leírása ismerteti. Ezek abban különböznek a találmány szerint előállítható I képletű vegyületektől, hogy az 5-helyzetben fenil-, benzil-, piridil- vagy tienilcsoporttal vannak szubsztituálva, és nyugtató, neuroleptikus és adrenolitikus hatásúak. A következő példákban ismertetjük a találmány gyakorlati végrehajtását, azonban korlátozás szándéka nélkül. Minden hőmérsékleti adatot Celsius-fokokban adunk meg, és azok korrigálatlanok. 1. példa 8-Klór-l,3,4,9b-tetrahidro-2,5-dirnetil-2H-indeno-[ 1,2-c] piridin 10 g l-(p-klórfenil)-l-(l-metil-l,2,3,6-tetrahidropiridil-4)-etán-l-olnak 60 ml 85%-os foszforsavval készült oldatát nitrogén alatt 100°-on 1 óra hosszat melegítjük. Ezután a reakciókeveréket jégre öntjük, káliumhidroxiddal meglúgosítjuk, és kloroformmal extraháljuk. Magnéziumszulfáton való szárítás után a kloroformos oldatot vákuumban bepároljuk, a maradékot etanolban oldjuk, és az oldatot éteres hidrogénklorid-oldattal megsavanyítva a 8-klór-l,3,4,9b-tetrahidro-2,5-dimetil-2H-indeno [1,2-c] piridinhidrokloridot kristályosan leválasztjuk. Izopropanolból átkristályosítva 215—220°-on olvad bomlás közben. A kiindulási anyag a következőképpen állítható elő: a) Metilmagnéziumjodidnak 9,6 g magnéziumforgácsból és 56,8 g metiljodidból 200 ml éterben készült oldatához szobahőmérsékleten keverés közben hozzácsepegtetjük 43,4 g 4-(p-klórbenzoil)-piridinnek 130 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. A szuszpenziót még 17 óra hosszat keverjük, majd belekeverjük 300 ml 10%-os ammóniumklorid-oldatba. A reakciókeveréket kloroformmal több ízben extraháljuk, a kivonatokat magnéziumszulfáton megszárítjuk, és bepároljuk. A visszamaradt l-(p-klórfenil)-l-(piridil-4)-etán-l-olt izopropanolból átkristályosítjuk. Olvadáspontja 155—160°. b) 12,2 g metiljodidnak 180 ml metanollal készült oldatához jéggel való hűtés közben részletekben hozzáadunk 5,0 g l-(p-klórfenil)-l-(piridil-4)-etán-l-olt. Ezután még 4 óra hosszat 55°-on keverjük, vákuumban teljesen bepároljuk, a maradékot 70 ml metanollal felvesszük, és keverés közben részletekben 7,4 g nátriumbórhidridet adunk hozzá, ügyelve, hogy a hőmérséklet ne emelkedjék 50° fölé. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten még 17 óra hosszat keverjük, majd vákuumban bepároljuk, a maradékot vízbe felvesszük, és több ízben kloroformmal extraháljuk. A kivonatokat magné-3
