161178. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-fenil- 2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepinium-sók előállítására
16Í17S 3. . ":•!- .':••. -. • 4 stabilizálószereket, emulgeálószereket, az, ozmózisnyomás beállítására szolgáló pufferokat vagy sókat. A szóban forgó készítményeket önmagukban ismeretes módszerek segítségével sterilizálhatjuk. A készítmények pszichoneurotikus bántalmak kezelésére szolgáló adagját, azaz az (I) általános képletű benzodiazepinium-sók dózisait a kérdésben jártas orvosok a páciens kora, súlya, a bántalmak fajtája és súlyossága, a lehetséges mellékhatások és egyéb tényezők figyelembevételével állapítják meg. Az összes napi dózis felnőttek számára általában 5—100 mg; ezt a mennyiséget előnyösen több adagra elosztva juttatják a szervezetbe, így napi 3 vagy több adagban. Bizonyos esetekben a megadottnál nagyobb dózisokat alkalmazunk. Az (I) általános képletű hatóanyagokat a bántalmak súlyosságától függően hosszabb időn keresztül folyamatosan adagolhatjuk a betegnek. A találmány tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű új benzodiazepinium-sókat úgy állíthatjuk elő, hogy a) valamely (II) általános képletű benzodiazepinszármazékot — amely képletében R1; R 2 , R3, R4, R5 , R 6 , A és X jelentése egyezik a fent megadottal, — valamely savval reagáltatunk, vagy b) valamely (III) általános képletű benzodiazepin-származékot (IV) általános képletű vegyülettel hozunk reakcióba, amely képletében A és X jelentése egyezik a fent megadottal, Y pedig halogénatomot jelent. A találmány tárgyát képező eljárás a) pont szerinti foganatosítási módjánál — amely szerint az (I) általános képletű benzodiazepinium-sót (II) általános képletű benzodiazepin-származékból kiindulva állítjuk elő — a reakciót előnyösen úgy valósíthatjuk meg, hogy a (II) általános képletű benzodiazepin-származékot közömbös oldószer jelenlétében megfelelő savval kezeljük. Közömbös oldószerekre az alábbi példákat adjuk meg: aromás szénhidrogének, így benzol, toluol és xilol; rövidszénláncú alkanolok, így metanol, etanol és izopropanol; éterek, így dietiléter, dioxán és tetrahidrofurán; halogénezett szénhidrogének, így széntetraklorid, kloroform és diklórmetán; szerves savak észterei, így etilacetát és butilacetát; nitrilek, például acetonitril; dialkilformamidok, így dimetilformamíd; dialkil-szulfoxidok, így dimetilszulfoxid; víz stb. Az ismertetetteken kívül bármely oldószert alkalmazhatunk, amely a reakciót nem befolyásolja hátrányosan. Célszerű az aromás szénhidrogének használata, mivel ezek az eljárás során könnyen kezelhetők. A reakcióban alkalmazható savakra példaként az alábbi savakat említjük meg: szervetlen savak, így sósav, brómhidrogénsav, jódhidrogénsav, foszforsav és kénsav; szerves savak, így benzolszulfonsav, p-toluol-szulfonsav, trifluor-ecetsav, pikrinsav. A találmány szerinti eljárás szóban forgó foganatosítási módjánál a kiindulási anyagként használt (II) általános képletű benzodiazepin-származékra vonatkoztatva egy vagy több mól ekvivalensnyi savat alkalmazunk. A reakció hőmérsékletének nincs döntő jelentősége, azonban általában előnyös a reakciót szobahőmérséklet alatti hőfokon megvalósítani. A reakció ideje szintén nem döntő; általában a reakció igen rövid idő alatt befejeződik. A reakció befejeződése után a kívánt (I) általános képletű terméket szokásos módon különíthetjük el a reakcióelegytől. Ha például a reakcióban oldószerként valamely aromás szénhidrogént, például benzolt alkalmazunk, akkor a kívánt termék kis oldhatósága következtében csapadék formájában kiválik és az oldószer dekantálásával, két-, vagy többszörös benzölos mosással, végül szárítással elkülöníthető. Az elkülönített terméket átkristályosítással tisztíthatjuk tovább. , A találmány tárgyát képező eljáiás a) foganatosítási módjánál kiindulási anyagként alkalmazott (II) általános képletű benzodiazepiri-származékok új vegyületek, amelyek gyűrűrendszerének a perifériális számozási rendszer szerinti számozását a (Ha) képlet mutatja, e leírásban azonban az egységes nomenklatúra érdekében megtartjuk az (I) képletű vegyületek gyűrűrendszerek szokásos számozását, amint ezt a (II) általános képletben feltüntettük. E vegyületeket például úgy állíthatjuk elő könnyen, hogy valamely (VI) általános képletű szubsztituált acetilamino-benzofenon-származékot —• amely képletében Rl5 R 2 , R 3 , R 4 , R 5 és R 6 jelentése egyezik a fent megadottakkal, Q pedig reakcióképes észter savcsoportját jelenti — valamely (VII) általános képletű primer aminnal reagáltatunk, amely képletében A és X jelentése fent megadott. A találmány tárgyát képező eljárás b) pont szerinti foganatosítási módjánál — amelynél az (I) általános képletű benzodiazepinium-sót valamely (III) általános képletű benzodiazepin-származékból kiindulva állítjuk elő — a reakciót úgy valósítjuk meg, hogy a (III) általános képletű benzodiazepin-származékot közömbös oldószerben vagy e nélkül a (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk sav jelenlétében. A reakcióban alkalmazható oldószerekre az alábbi példákat említjük meg: aromás szénhidrogének, így benzol, toluol és xilol, éterek, így dietiléter, dioxán és tetrahidrofurán; szerves savak észterei, így etilacetát és butilacetát; halogénezett szénhidrogének, így kloroform, széntetraklorid és diklórmetán; acetonitril; dialkilformamidok, így dimetilf ormamid; dialkil-szulfdxidok, így dimetil-szulfoxid stb. Általában étereket, például dioxánt célszerű használni. Az oldószer jelenléte általánosságban azért kedvező, mert a reakció lefolyását simává teszi és a reakcióelegy feldolgozását elősegíti. A reakcióban alkalmazható savakra az alábbi példákat említjük meg: szervetlen savak, így sósav, brómhidrogénsav, jódhidrogénsav, kénsav és foszforsav; szerves savak, így trifluorecetsav, triklórecetsav, pikrinsav. A savakat a reakcióban gáz, folyadék vagy szilárd halmazállapot-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
