161175. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített fenilecetsav- származékok előállítására
161175 11 12 Elemzés: C13 H 15 C10 2 = 238,71 Számított összetétel: C = 65,41%; H = 6,33%; Cl =14,85%; Mért összetétel: C = 65,2%; H = 6,2%; Cl = 14,5%; Infravörös színkép kloroformban: Konjugált keton jelenléte: 1688 cm-i-nél, -COCH3-csoport jelenléte: 1356 cm-i-nél. Aromás gyűrű jelenléte kimutatható. 4-(4'-tetrahidropiranil)-3-amino-acetofenonból a szokásos szintetikus eljárások felhasználásával előállíthatunk; — a 4-(4'-tetrahidropiranu)-3--bróm-acetofenont a megfelelő diazóniumbromidszármazék réz(I)bromidos megbontásával, — a 4-(4'-tetrahidropiranil)-3-fluor-acetofenont a megfelelő diazónium-fluorborát-származék termikus megbontásával. Tudomásunk szerint e vegyületeket még nem írták le a szakirodalomban. E. lépés: 4-(4'-tetrahidropiranil)-3-klór-fenüecetsav. Visszafolyató hűtővel ellátott lombikba bemérünk 6 g 4-(4'-tetrahidropiranil)-3-klór-acetofenont, 800 mg kenet, 96 mg p-toluol-szulfonsavat és 5 ml morfolint. A bemért anyagot 3 óra hoszszat visszafolyatás közben forraljuk; lehűtjük + 15 °C-ra, hozzáadunk 150 ml ecetsavat, 50 ml kénsavat és 25 ml vizet; 20 óra hosszat keverés közben nitrogénatmoszféra alatt visszafolyatóhűtővel forraljuk; lehűtjük +15 °C-ra és a reakció-elegyet vízbe öntjük. A vizes elegyet háromszor extraháljuk 250—250 ml metilénkloriddal. A metilénkloridos fázisokat egyesítjük és háromszor extraháljuk 100—100 ml 2 normál nátriumkarbonát-oldattal. A vizes fázisokat egyesítjük, aktívszenet adunk hozzá, leszűrjük és megsavanyítjuk 55 ml sósavval. A megsavanyított vizes oldatot metilénkloriddal extraháljuk, a szerves fázisokat vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát hozzáadásával víztelenítjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot felveszszük 6 ml meleg izopropiléterben, szobahőmérsékleten keverjük, amíg a kristályosodás nem fejeződik be. A kivált kristályokat lecentrifugáljuk izopropiléterrel mossuk és vákuumban megszárítjuk; a keletkezett anyag a 4-(4'-tetrahidropiranil)-3-klór-fenilecetsav, súlya 2,92 g; a kristályok halványszürke színűek, acetonban jól oldódnak, vízben oldhatatlanok, olvadáspontjuk 137 °C. Az olvadáspont átkristályosítás után sem változott. Elemzés C13 H 15 C10 3 = 254,72 Számított összetétel: C = 61,30%; H = 5,93%; Cl =13,92%; Mért összetétel: C = 61,3%; H = 5,8%; Cl = 13,9%; Infravörös színkép kloroformban: j;C=0 csoport jelenléte: 1712 cm—1 -nél. Aromás gyűrű jelenléte: 1608, 1558 és 1490 cm—1 -nél. Hasonló módon állíthatjuk elő a 4-(4'-tetrahidropiranil)-3-bróm-fenilecetsavat és a 4-(4'-tetrahidropiranü)-3-fluor-fenilecetsavat is. Tudomásunk szerint e vegyületeket még nem írták le a szakirodalomban. 2. példa Alfa-metil-[4-(4'-tetrahidropiranü)-3-klór-5 fenű]-ecetsav A. lépés: a 3-[4, (4"-tetrahidropiranil)-3'-klór-fenil]-oxálecetsavas metilészter káliumsója. Bemérünk 3,09 g 4-(4'-tetrahidropiranil)-3--klór-fenilecetsavas metilésztert, 2,3 g kálium-10 -tercier-butilátot, 2,3 g metiloxalátot 30 ml benzolban feloldva. A bemért anyagokat 4 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, lehűtjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml vízmentes éterrel eldörzsöljük, 15 szobahőmérsékleten 10 percig kevergetjük, majd lecentrifugáljuk. A csapadékot vízmentes éterrel mossuk és megszárítjuk; a keletkezett anyag a 3-[4'-(4"-tetrahidropiranil)-3'-klór-fenil]-oxálecetsavas metilészter káliumsója (súlya 5,07 g), 20 melyet a következő lépésnél használunk fel. E termék vízben oldódik, de oldhatatlan éterben és kloroformban, színe világosszürke. Tudomásunk szerint e vegyületet még nem írták le a szakirodalomban. 25 A 4-(4'-tetrahidropiranil)-3-klór-fenilecetsavat (az 1. példában leírt módon előállítva) reagáltatjuk diazometánnal és így állítjuk elő a 4-(4'-tetrahidropiranil)-3-klór-fenilecetsav metilészterét, a fenti lépés kiindulási anyagát. Az észter 30 amorf termék formájában képződik 99%-os kitermeléssel. Klórtartalma 13,3% (számított klórtartalma 13,19%). Tudomásunk szerint e vegyületet még nem írták le a szakirodalomban. 35 B. lépés: 2-oxo-3-[4'-(4"-tetrahidropiranil)-3'-klórfenil]-3-metil-borostyánkősavas dimetilészter. Bemérünk 5 g 3-[4'-(4"-tetrahidropiranil)-3'-klór-fenil]-oxálecetsavas metilészter káliumsót, 40 3 ml metiljodidot 100 ml dimetilformamidban feloldva; jól összekeverjük a reakcióeleggyel és szobahőmérsékleten 4 óra hosszat állni hagyjuk, majd felmelegítjük 95 °C-ra és ezen a hőmérsékleten tartjuk 3 óra hosszat. Az elegyet vákuum-45 ban szárazra pároljuk. A maradékot 10 percen keresztül jól összekeverjük 200 ml metilénkloriddal szobahőmérsékleten. Az elegyet leszűrjük, a metilénkloridos oldatot vízzel mossuk, nátriumszulfát felett víztelenítjük és vákuumban 50 bepároljuk; a keletkezett anyag 3,9 g nyerstermék (kitermelés 92%), melyet szilikagélen történő kromatográfiával tisztítunk. A szilikagéloszlopot éter-petroléter 50—50%-os elegyével eluáljuk; az oldószereket ledesztilláljuk, a visz-55 szamaradó anyag 1,065 g 2-oxo-3-[4'-(4"-tetrahidropiranil)-3'-klór-fenil]-3-metil-borostyánkősavas dimetilészter, mely halványszürke színű kristályos anyag. A termék vízben oldhatatlan, jól oldódik kloroformban, metilénkloridban és 60 izopropiléterben. Olvadáspontja 50 °C. Tudomásunk szerint e terméket még nem írták le a szakirodalomban. C. lépés: alfa-metil-[4-(4'-tetrahidropiranil)-3--klór-fenü]-ecetsavas metilészter. 65 870 mg 2-oxo-3-[4'-(4"-tetrahidropiranil)-3'-6
