161162. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3-dialkil-4,6-dihidro-8-fenil-pirazolo-[4,3-e] - [1,4] diazepin- 1H-5-on származékok előállítására

13 juk. így 4,6-dihidro-l,3-dimetil-8-fenil-pirazoIo[4,3-e] [l,4]diazepin-lH-5-ont kapunk, melynek olvadáspontja etanolból való kristályosítás után 267—270 C°; hozam: 40%. 5 5. Példa. 13 g 4-amino-5-benzoil-l-etil-3-metil-pirazolnak 250 ml etilacetáttal készült és visszafolyatás közbeni forrásban tartott oldatához cseppenként hozzáadunk 22 g brómacetil-bromidot és a kapott elegyet 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Egy éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk az anyagot, amikor is szilárd csapadék formájában 5-benzoil-4-(2-brómacetamido)-l-etil-3-metil-pirazol-hidrobromidot kapunk. Ezt 15 elkülönítjük, etilacetáttal és éterrel mossuk és izopropilalkohol-éter elegyből kristályosítjuk; op.: 220—224 C°. Ezt a hidrobromid-só intermediert feloldjuk 100 ml metanolban és az oldathoz 250 ml 15%-os metanolos ammónia-oldatot 20 adunk. A kapott elegyet körülbelül 16 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd szárazra pároljuk és a maradékot 100 ml metilénklorid és 100 ml víz keverékével kirázzuk. A metilénkloridos fázist elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. 25 Így l-etil-4,6-dihidro-3-rnetil-8-fenil-pirazolo[4,3-e] [l,4]diazepin-lH-5-ont kapunk, melynek olvadáspontja 95%-os etanolból végzett kristályosítás után 217—219 C°; hozam: 51%. 30 6. Példa. 17,5 g 4-amino-l-etil-3-metil-5-(a,a,a-trifluor-o-toluoil)-pirazolt feloldunk 200 ml etilacetátban, az oldatot keverjük és 10 C-ra lehűtjük, 3g majd cseppenként 13,2 g brómacetil-bromidot adunk hozzá és a kapott elegyet 20—30 C° hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Hűtésre 4-(2--brómacetamido)-l-etil-3-metil-5-(a,a,a-trifluor-o-toluoil)-pirazol-hidrobromidot kapunk 4Q szilárd csapadék formájában. Ezt elkülönítjük, hideg etilacetáttal mossuk és szárítjuk. Ezt a hidrobromid-só intermediert (29 g) feloldjuk 350 ml ammóniával telített metanolban, majd az oldatot 16 órán át szobahőmérsékleten tart- 4g juk és ezután szárazra pároljuk. A maradékot éterben oldjuk és az éteres oldatot vízzel mossuk, majd híg sósavval extraháljuk. A savas kivonatot éterrel mossuk és vizes nátriumhidroxid-oldattal semlegesítjük, majd a semlegesí- 50 tett oldatot éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatot ezután szárítjuk és bepároljuk és így 1--etil-4,6-dihidro-3-metil-8-(a,a,a-trifluor-o-tolil)-pirazolo[4,3-e] [l,4]diazepin-lH-5-ont kapunk, melynek olvadáspontja toluolból végzett néhányszori kristályosítás után 195—197 C°; hozam: 10%. 7. Példa. 60 20 g 4-(2-aminoacetamido)-5-benzoil-l-etil-3~ -metil-pirazol-dihidrobromid 100 ml vízzel készített oldatát szobahőmérsékleten erősen meglúgosítjuk 50%-os vizes nátriumhidroxid-oldat hozzáadásával, majd a kapott elegyet néhány- 65 14 szór m etilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített kivonatokat vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Így l-etil-4,6-dihidro-3-metil-8-fenil-pirazolo[4,3-e] [l,4]diazepin-lH-5-ont kapunk, melynek olvadáspontja 95%-os etanolból végzett kristályosítás után 217—219 C°; hozam: 55%. A fenti eljárást alkalmazzuk, de a 4-(2-aminoacetamido)-5-benzoil-l-etil-3-metil-pirazol-dihidrobromid 100 ml vízzel készített oldata helyett 8,0 g 4-(2-aminoacetamido)-5-benzoil-l,3--dimetil-pirazol-dihidrobromidot használunk 50 ml vízben oldva, és így 4,6-dihidro-l,3-dimetil-8-fenil-pirazolo[4,3-e] [l,4]diazepin-lH-5-ont kapunk, melynek olvadáspontja 95%-os etanolból végzett kristályosítás után 267—270 C°; hozam: 60%. 8. Példa. 45 g ón(II)-klorid-dihidrátnak 100 ml tömény sósavval készített és jég-só fürdővel 10 C° alá hűtött oldatához részletekben hozzáadunk 31 g 5-benzoil-l-etil-3-metil-4-(2-azidoacetamido)-pirazolt, miközben a hőmérsékletet 15 C°-on, vagy ez alatt tartjuk. A kapott elegyet a nitrogénfejlődés megszűnéséig és ezután még 30 percig a hűtőfürdőben tartjuk és időnként megkeverjük. Az 5-benzoil-l-etil-3-metil-4-(2-aminoacetamido)-pirazol-dihidrokloridot tartalmazó elegyhez elegendő jeget és vizet adunk ahhoz, hogy térfogata 500 ml legyen, majd keverés és hűtés közben 70 g 50%-os vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk hozzá. Az oldatot ezután feleslegben levő hidrogénszulfiddal kezeljük, majd a kivált szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk. A tiszta vizes szüredéket ezután vizes ammónia oldattal meglúgosítjuk és a bázisos elegyet keverjük, így kristályos csapadékként l-etil-4,6-dihidro-3-metil-8-fenil-pirazolo [4,3-e] [1,4] diazepin-lH-5-ont kapunk, melyet elkülönítünk, szárítunk és toluol-petroléter elegyből aktívszenes kezeléssel egybekötve kristályosítunk; op.: 220 -221 C°; hozam: 44%. 9. Példa. 1 g 10%-os aktívszenes palládium, 8 ml víz, 16 g 5-benzoil-l-etil-3-metil-4-(2-azidoacetamido)-pirazol és 100 ml 2-propanol keverésben tartott elegyét 70 C°-ra melegítjük és cseppenként hozzáadagolunk 8 ml hangyasavat. A hozzáadagolás alatt élénk gázfejlődés következik be. A kapott oldatot 2 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk, majd hűtjük, szűrjük és híg sósavval megsavanyítjuk. Az 5-benzoil-l-etil-3-metil-4-(2-aminoacetamido)-pirazol-dihidrokloridot tartalmazó savas oldatot a 2-propanol eltávolítása céljából betöményítjük és a vizes koncentrátumot tömény vizes ammónia-oldattal meglúgosítjuk. A bázisos elegyet ezután keverjük és így kristályos csapadékként l-etil-4,6-dihidro-3-metil-8-f enil-pirazolo [4,3-e] [1,4] diazepin-lH-5-ont kapunk, melyet elkülönítünk, szárítunk és toluolpetroléter elegyből kristályosítunk; hozam: 32%. 7