161162. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3-dialkil-4,6-dihidro-8-fenil-pirazolo-[4,3-e] - [1,4] diazepin- 1H-5-on származékok előállítására

161162 9 30 percig felszívódni. Ezután minden egyes állat számára hozzáférhetővé teszünk egy beosztott és hitelesített csőben levő tej készítményt. A készítmény egy rész édesített kondenzált tejből és két rész vízből áll. Az elfogyasztott tej menynyiségét egy és két óra elteltével feljegyezzük és összehasonlítjuk a 8 kezeletlen kontroll állatból álló csoport fogyasztásával. Az állatokat egyúttal a szembetűnő viselkedési jelekre és szimptómákra nézve is megfigyeljük. A kezelt állatok normálisnál nagyobb tejfogyasztását bizonyítéknak tekintjük, hogy a vizsgált vegyület a gátló agyi rendszerre gyakorolt hatásánál fogva elfojtja a rágcsálóknak azon természetes hajlamát, hogy új és szorongást okozó helyzetben (így például az anyagcsere-ketrecben való izoláláskor) immobilizáltakká válnak. A vizsgált vegyületnek egy bizonyos megadott adagját akkor tekintjük hatásosnak, ha az állatonként átlagosan több mint 5,0 ml táplálékfelvételt eredményez a kísérlet első órájának végére. Ugyanezen idő alatt a kezeletlen kontroli-állatok 2,0— 4,0 ml tejet fogyasztanak. A találmány szerinti vegyületek néhány jellegzetes képviselőjének szorongás-ellenes hatékonyságát az előbbiekben megadott eljárással meghatározva a következő táblázat mutatja be. Ebben a táblázatban a vegyületeket ugyancsak a későbbiekben megadott példákra történő hivatkozással azonosítjuk. A táblázat bemu/tatja azokat az eredményeket is, amelyeket diazepammal és klórdiazepoxiddal kaptunk, ezek mint félelmi és szorongásos (anxietásos) állapotok kezelésére szolgáló klinikailag használt szerek ismeretesek. A diazepam és a klórdiazepoxid hatékonyságának bemutatása bizonyítja a szorongás-ellenes hatás meghatározására szolgáló kísérleti eljárás megalapozottságát. SZORONGÁS-ELLENES AKTIVITÁS Vegyület Dózis mg/kg Tejfogyasztás 10 1. Példa 2. Példa 3. Példa (c) 12. Példa* 1 ó. elteltével, ml 40 5,8 20 5,2 10 5,9 5 4,8 2,5 3,8 1,25 2,6 40 12,0 20 13,5 10 13,2 5 8,5 2,5 7,4 1,25 4,6 40 9,1 20 6,9 10 6,0 5 5,6 2,5 4,8 40 6,2 20 5,8 10 3,3 Vegyület Dóz is mg; kg Tejfogyasztás 1 ó. éltéltével, ml Diazepam 40 20 10 5 2,5 10,7 12,1 7,4 7,1 8,0 Klórdiazepoxid 40 20 10 5 10,7 11,4 8,1 4,7 10 * Hidroklorid-só formájában alkalmazva. A találmány szerinti vegyületeket előnyösen 15 orálisan alkalmazzuk, ahogy azt az előbbiek során már jeleztük, de a parenterális alkalmazásmód is használható. A vegyületeket szilárd vagy folyékony hordozó- vagy hígítószerekkel kombinálhatjuk és különböző mennyiségekben 20 gyógyszerészeti formákban, mint pl. tabletták, kapszulák, porok, továbbá vizes és nem-vizes szuszpenziók és oldatok formájában feldolgozhatjuk. Ügy találtuk, hogy az I. általános képletű pir-25 azolodiazepinon-származékokon és sóikon túlmenően az előbbiekben említett XVI. általános képletű 4-(2-aminoacetamido)-5-aroil-pirazol -származékok sói is rendelkeznek antikonvulzív és szorongásellenes hatásossággal, ami a 30 fentiek során ismertetett kísérleti eljárásokkal határozható meg. A találmányt a következő példák mutatják be: 35 40 45 50 60 1. Példa. 9,0 g 4-amino-5-benzoil-l,3-dimetil-pirazol, 18,0 g glicinetilészter-hidroklorid, 2,0 ml piperidín és 100 ml piridin elegyét 30 órán keresztül keverés és visszafolyatás közben forraljuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 250 ml metilénklorid és 100 ml víz keverékével rázzuk, majd a metilénkloridos fázist elkülönítjük, aktív szénnel és vízmentes magnéziumszulfáttal kezeljük, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 4,6-dihidro-l,3-dimetil-8-fenil-pirazolo[4,3-e] [1,4]-diazepin-lH-5-ont kapunk, amely etanolból végzett kristályosítás után 267—270 C°-on olvad, hozam: 70%. 2,5 g szabad bázist feloldunk 15 ml etanolos hidrogénklorid-oldatban, a kapott oldatot hűtjük, a kivált 4,6-dihidro-l,3-dimetil-8-fenil-pirazolo[4,3-e] [l,4]diazepin-lH-5-on-hidrokloridot elkülönítjük és kloroformban, a teljes oldódás-55 hoz szükséges mennyiségű metanol hozzáadásával oldjuk, majd a termék leválasztásához elegendő éter fokozatos hozzáadása útján kristályosítjuk; op.: 295 C°; hozam: 90—100%. 2. Példa. 4,4 g 4-amino-5-benzoil-l-etil-3-metil-pirazol, 8,0 g glicinetilészter^hidTOklorid, 1,0 ml piperidin és 35 ml piridin elegyét 30 órán keresztül keve-65 rés és visszafolyatás közben forraljuk, majd 5