161144. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-(4-fluor-fenil-szalicilsav-származékok előállítására

161144 10 sőségesen elegyítünk. Az elegyet autoklávba helyezzük, és 800 p. s. i. g. száraz széndioxidgáz nyomást állítunk be. Az autoklávot 6 órán át 235—245 C°-os hőmérsékleten tartjuk, majd 25 C°-ra hűtjük. A nyomást csökkentjük. A reakcióterméket finoman őröljük és 1 órán át 1,5 liter vízben feliszapoljuk. A szilárd anyagot szűrjük, 800 ml acetonban feliszapoljuk, és ismét szűrjük. A szűrőlepényt megszárítjuk. 95%-os termeléssel (117 g) kálium-5-(4-fluorfenil)-szalicilátot kapunk, amely nyomokban káliumkarbonát és 4-(4-fluorfenil)-fenol szennyezéseket tartalmaz. Ha káliumkarbonát helyett káliumbikarbonátot, rubídiumkarbonátot vagy céziumkarbonátot használunk, hasonló eredményeket kapunk. Nátriumhidrogénkarbonát alkalmazása esetén a hozam csökken. Ha nátriumkarbonátot, magnéziumkarbonátot vagy kalciumkarbonátot használunk fel, az 5-(4-fluorfenil)-szalícilátot kisebb termeléssel kapjuk. 7b. példa Kálium-5-(4-fluorfenil)-szalicüát előállítása 4-(4-fluorfenü)-fenolból szénmonoxid alkalmazásával (N) reakcióegyenlet 4-(4-fluorfenil)-fenolt 3-szoros fölöslegben alkalmazott alkálifémkarbonát jelenlétében, széndioxid helyett szénmonoxidot alkalmazva alkálifém-5-(4-fluorfenil)-szalicilátokká alakítunk. A kísérleti eredmények az előző példában megadottakkal azonosak, ahol a reakciót széndioxiddal végeztük. 8. példa (O) reakcióegyenlet A képletekben X klór-, bróm- vagy jódatomot, M alkálifématomot jelent. 4-halo-4'-fluorbifenil-vegyületeket széndioxidatmoszférában vízzel és alkálifoszfátokkal együtt hevítve alkáli-5-(4-fluorfenil)-szalicilátokat állítunk elő. 8a. példa Nátrium-5-(4-fluorfenil)-szalicüát előállítása (P) reakcióegyenlet 1 mól (251,1 g) 4-bróm-4'-fluorfenilt 500 g (1,96 mól) dinátriumhidrogénfoszfát-heptahidrátot tartalmazó 1 liter vízben oldunk. Az elegyet keverős autoklávba helyezzük, és a széndioxid nyomását 800 p. s. i. g. értékre állítjuk be. Az elegyet 18 órán át 330 C°-on hevítjük, lehűtjük, a szilárd anyagot szűrjük és szárítjuk. A szilárd anyag Silicagel G-n végrehajtott vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint (eluálószer: 90:25:4 arányú benzol :dioxán:ecetsav elegy) nátrium-5-(4-fluorfenil)-szalicilátot tartalmaz. A nyers sót tisztítás nélkül használjuk fel. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 A fenti eljáráshoz hasonlóan, állíthatjuk elő a 4-(4'-fluorfenil)-fenolt, azzal a különbséggel, hogy széndioxidot nem alkalmazunk. 9. példa (R) reakcióegyenlet A képletekben R és M jelentése a (II) képletnél megadott. Valamely 2-szek.alkil-5-1

aminobenzoesavat Gomberg-reakcióval fluorbenzollal kapcsolva 2-szek.alkil-5-(4-fluorfenil)-benzoesavat állítunk elő. A terméket alkálifémkarbonát jelenlétében oxigénnel oxidálva a megfelelő alkálifém-2-(alfa-hidroperoxi-szek.alkil)-5-(4-fluorfenil)-szalicilátokat kapjuk. 9a. példa Kálium-2-[2-(hidroperoxi)-propil]-5-(4-fluorfenil)-benzoát előállítása (S) reakcióegyenlet 0,1 mól 2-izopropil-5-aminobenzoesav, 200 ml fluorbenzol, és 9,0 g izoamilnitril elegyét gőz-; fürdőn addig melegítjük, amíg élénk gázfejlődés nem indul meg. Az elegyet ezután a gázfejlődés csökkenéséig melegítés nélkül reagálni hagyjuk, majd gőzfürdőn 3 órán át melegítjük. A fluorbenzol fölöslegét vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként 90:25:4 arányú benzol:dio(xánecetsav elegyet alkalmazunk. 2-izopropil-5-(4-fluorfeml)-benzoesavat kapunk. 1 mól (258,3 g) 2-izopropil-5-(4-fluorfenil)-benzoesavat 800 g káliumkarbonátot tartalmazó 3,9 liter vízzel elegyítünk. Az elegyet erélyes keverés közben, oxigénatmoszférában 3 órán át 90—95 C°-on melegítjük. Az elegyet lehűtve 246 g (85ü

/

0

) kálium-2-[2-(hidroperoxi)-propil]-5-(4-fluorfenil)-benzoátot kapunk. 10. példa (T) reakcióegyenlet 3-aminobenzoesavat fluorbenzollal Gomberg-reakcióban 3-(4-fluorfenil)-szalicilsav képződése közben reagáltatunk. Az utóbbi vegyületet magas hőmérsékleten rézkarbonáttal reagáltatva kupro-5-(4-fluorfenil)-szalicilátot állítunk elő. 10a. példa 3-(4-fluorfenil)-benzoesav előállítása (U) reakcióegyenlet 1 mól 3-aminobenzoesavat 1 liter fluorbenzollal elegyítünk. Az elegyhez 1 mól izoamilnitrilt adunk, és a nitrogénfejlődés megszűnéséig viszszafolyatás közben melegítjük. A fluorbenzol fölöslegét és az izoamilalkoholt vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen kromatog-