161143. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (+-)-(cisz-1,2-epoxipropil)-foszfonsav származékai előállítására

161143 6 epoxipropil)-f oszf onát, benzil-( + )-(cisz-l ,2-epoxipropil)-foszf onát, decil-(+)-(cisz-l ,2-epoxipropil)-f oszf onát, f enil-(+)-(cisz-l ,2-epoxipropil)f oszf onát, p-nitrof enil-(+)-(cisz-l,2-epoxipropil)foszfonát, m-nitrofenil-(±)-(cisz-l,2-epoxipropil)-f oszf onát, ciklohexil-( ± )-(cisz-l ,2-epoxipr opil)-f oszf onát, pentil-(+)-(cisz-l ,2-epoxipropil)f oszf onát, p-aminof enil-( ± )-(cisz-l ,2-epoxipropil)-f oszf onát, tolil-( + )-(cisz-l ,2-epoxipropil)-f oszf onát, tetrahidrof uril^( + )-(cisz-l ,2-epoxipropil)-f oszf onát, dinátrium-(+)-(cisz-l ,2-epoxipr opil)-f oszf onát, nátrium-(+)-(cisz-l ,2-epoxipropü)-f oszf onát, kálium-( ± )-(cisz-l ,2-epoxipr opil)foszfonát, kalcium-(±)-(cisz-l,2-epoxipropil)f oszf onát, alumínium-(+)-(cisz-l ,2-epoxipr opil)foszfonát, benzilammónium-(+)-(cisz~l,2-epoxipropil)-f oszf onát, magnézium-( ± )-(cisz-l ,2-epoxipropil)-f oszf onát, a-fenetilammónium-(+)(cisz-1,2 epoxipropil)-f oszf onát, ezüst-(±)-(cisz-1,2-epoxipropil)-f oszf onát, lizin-(+)-(cisz-l ,2-epoxipropil)-f oszf onát, kinin-( + )-(cisz-l,2-epoxipropil)-f oszf onát, prokain-( ± )-(cisz-l ,2-epoxipropil)-f oszf onát, dibenzilammónium-(+)-(cisz-l ,2-epoxipropil)-f oszf onát, etiléndiammónium-(+)(cisz-l,2-epoxipropil)-foszfonát, dietiléndiammónium-( ± )-(cisz-l,2-epoxipropil)-f oszf onát, dinát-rium-(±)-(cisz-l,2-epoxipropil)-pirofoszfonát, N,N'-dibenziletiléndiammónium-(+)-(cisz-l,2-epoxipropil)-foszfonát, mono- és dipiperazinium(+)-(cisz-l ,2-epoxipropil)-f oszf onát, (+ )-(ciszl,2-epoxipropil)-foszfonsav gyűrűs katecholésztere, (±)-(cisz-l,2-epoxipropil)-foszfonsav gyűrűs etilénglikolésztere, (+)-(cisz-l,2-epoxipropil)foszfonsav gyűrűs hidroxietilaminésztere, biszacetoximetil-( ± )-(cisz-l ,2-epoxipropil)-f oszf onát, bisz-/?-etoxetil-( ± )-(cisz-l ,2-epoxipropil)f oszf onát, bisz-(f enilacetil)-( ± )-(cisz-l ,2-epoxipropil)-f oszf onát, piridilmetil-( ± )-(cisz-l,2-epoxipropil)-f oszf onát, metilszulf onilf enil-(+)-(cisz-1,2-epoxipropil)-f oszf onát, ^?-dimetilaminometil(+)-(cisz-l ,2-epoxipropil)-f oszf onát, /S-hidroxietil-(+)-(cisz-l ,2-epoxipropil)-f oszf onát. A (+)-(cisz-l,2-epoxipropil)-foszfonsav, valamint sói és biológiailag labilis észterei számos kórokozó ellen jelentős antibakteriális hatást fejtenek ki. E vegyületek mind a gramm-negatív, mind a gramm-pozitív pathogen baktériumok növekedését gátolják, hatékonyak a Bacillus, Escherichia, Staphylococci, Salmonella és Proteus kórokozók, továbbá a felsorolt mikroorganizmusok antibiotikum-rezisztens törzseivel szemben. Ilyen mikroorganizmusok pl. a Bacillus subtilis, Escherichia coli, Salmonella schottmuelleri, Salmonella gallinarum, Proteus vulgaris, Salmonella pullorum, Proteus mirabilis, Proteus morganii, Staphylococcus aureus és Staphylococcus pyogenes. A (+)-(cisz-l,2-epoxipropil)-foszfonsav és sói tehát fertőtlenítőszerekként használhatók a gyógyszerészeti, fogorvosi és orvosi eszközökön tapadt mikroorganizmusok eltávolítására, valamint az ilyen mikroorganizmusok fertőzésének kitett területeken, továbbá megakadályozzák a káros baktériumtelepek létrejöttét ipari festékeken. Az említett vegyületek segítségével bizonyos mikroorganizmusokat elválaszt-10 13 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 hatunk mikroorganizmus elegyekből. Az antibiotikumok emberi és állati bakteriális fertőzések kezelésében is felhasználhatók, s különös előnyük, hogy számos, az eddig alkalmazott antibiotikumokra rezisztens törzsekkel szemben is hatékonyak. A ( + )-(cisz-l,2-epoxipropil)-foszfonsav sói az iparban védőanyagként alkalmazhatók, ugyanis hatékonyan meggátolják a papíripari áztatólevekben, és festékeken, pl. polivinilacetát-latex festéken megtelepedő káros baktériumok növekedését. A ( + )-(cisz-l,2-epoxipropil)-foszfonsav és sói emberi vagy kisebbméretű állati szervezetek bakteriális fertőzéseinek kezelésére pl. orálisan, így kapszulák, tabletták, folyékony oldatok vagy szuszpenziók formájában adhatók be. Ezeket a készítményeket a szakember számára ismert hígítószerek, granulálószerek, védő-, kötő-, ízjavító- és bevonóanyagok felhasználásával állíthatjuk elő. A vegyületeket ezen kívül parenterálisan is beadhatjuk steril hordozóval készített injekció formájában. Injekciók céljára általában a folyékony hordozóanyagban oldható sókat használjuk fel. Néhány gyógyászati készítmény előállítását az alábbiakban ismertetjük, a példákat csupán illusztrálásra szánjuk. A) Kapszulák 330 mg vízmentes dinátrium-( + )-(cisz-l,2-epoxipropil)-foszfonátot, vagy 352,5 mg kalcium(± )-(cisz-l ,2-epoxipropil)-f oszf onát-monohidrátot 0-ás méretű zselatinkapszula kitöltéséhez (össz-anyagigény: kb. 475 mg) elegendő mennyiségű, laktózzal elegyítünk. A homogén elegyet 10 mikronnál kisebb szemcseméretűre őröljük, és kézi vagy gépi úton kapszulákba töltjük. Egy-egy kapszula 250 mg (±)-(cisz-l,2-epoxipropil)-foszfonsavnak megfelelő mennyiségű hatóanyagot tartalmaz. B) Tabletták Kalcium-( + )-(cisz-l,2-epoxipropil)-foszfonát-monohidrát Dikalciumfoszfát Laktóz Kukoricakeményítő Magnéziumsztearát Tablettánként 352,5 mg 180 mg 179,5 80 8 A foszfonátot a dikalciumfoszfáttal, laktózzal, és a kukoricakeményítő fele mennyiségével öszszekeverjük. A keveréket 15%-os kukoricakeményítő-péppel granuláljuk, és durva szitán bocsátjuk át. A granulumokat 45 C°-on szárítjuk, és 16-os méretű szitán bocsátjuk át. A granulumokhoz hozzákeverjük a keményítő maradékát és a magnéziumsztearátot, és az elegyet 1/2" átmérőjű, egyenként kb. 800 mg súlyú tablettákká préseljük. Hasonlóképpen állíthatjuk elő a kálciumsó helyett 250 mg (±)-(cisz-l,2-epoxipropil)foszfonsavnak megfelelő mennyiségű bisz-acetoximetil-( +)-(cisz-l ,2-epoxipropil)—foszfonátot tartalmazó tablettákat is. 3