161142. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2,3,11b-tetrahidropirido [3,4,5:m,n]-tioxatén származékok és e vegyületek savaddiciós sóinak az előállítására
161142 torokat hordozóra felvitt katalizátorok alakjában, pl. palládium szénen, kalciumkarbonáton vagy stronciumkarbonáton, oxid-katalizátorokként pl. platinaoxid vagy finomeloszlású fémkatalizátorok alakjában alkalmazhatjuk. A nikkel- és a kobalt-katalizátorokat célszerűen Raney-fémként, a nikkelt még kovasavgélre vagy habkőre mint hordozókra felvive is használhatjuk. A hidrogénezést szobahőmérsékleten és közönséges nyomáson végezhetjük, de alkalmazható magasabb hőmérséklet és/vagy magasabb nyomás is. Előnyösen 1—200 at nyomásnál és —80 — + 150 C° hőmérsékleten dolgozunk. A reakciót célszerűen oldószer jelenlétében, pl. metanol, etanol, izopropanol, etilacetát, dioxán, jégecet, tetrahidrofurán vagy víz jelenlétében végezzük. Néhány esetben ajánlatos ásványi sav pl. sósav vagy kénsav hozzáadása. A hidrogénezéshez felhasználhatjuk a szabad bázisokat, pl. a IVa és IVb általános képletű vegyületeket, a bázisok savaddíciós sóit vagy kvarterner sókat. A hidrogénezés során arra kell ügyelnünk, hogy a benzolgyűrűket ne érje reakció. Előnyösen tehát megszakítjuk a hidrogénezést a számított mennyiségű hidrogén felvétele után. Redukálószerként előnyösen alkalmazhatunk komplex fémhidrideket is, mindenek előtt LiAlH4 -et és NaBH4-et, adott esetben katalizátor, pl. BF3 , AICI3 vagy LiBr hozzáadása mellett. E redukciókat célszerűen valamely inert oldószer jelenlétében végezzük, pl. éterben, tetrahidrofuránban, etilénglikoldimetiléterben vagy piridinben; NaBEU használata esetén azonban dolgozhatunk vizes vagy alkoholos oldatokban is. A redukciót célszerűen —80 Cc és az oldószer forráspontja közötti, különösen 0 és 100 C° közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A képződött fémkomplexeket pl. nedves éter, vizes ammóniumklorid-oldat vagy vizes alkálihidroxid-oldat, előnyösen ekvivalens mennyiségével bontjuk el. Az I általános képletű vegyületeket végül savas kezeléssel átalakíthatjuk fiziológiailag ártalmatlan savaddíciós sóikká. E célra olyan savakat alkalmazhatunk,- amelyek fiziológiailag ártalmatlan sókat képeznek. Így az alábbi szerves és szervetlen savak jönnek számításba: pl. alifás, aliciklusos, aralifás, aromás vagy heterociklusos egy-vagy több-bázisú karbon- vagy szulfonsavak, pl. hangyasav, ecetsav, propionsav, pivalinsav, dietilecetsav, oxálsav, maionsav, borostyánkősav, pimelinsav, fumársav, maleinsav, tejsav, borkősav, almasav, aminokarbonsavak, szulfaminsav, benzoesav, szalicilsav, fenilpropionsav, citromsav, glukonsav, aszkorbinsav, nikotinsav, izonikotinsav, metánszulfonsav, etándiszulfonsav, naftalinmono- és -diszulfonsav, kénsav, salétromsav, halogénhidrogénsavak pl. sósav vagy brómhidrogénsav, foszforsavak, pl. ortofoszforsav. Az új vegyületeket szilárd és/vagy folyékony és/vagy félfolyékony gyógyszer-hordozóanyagokkal összekeverve felhasználhatjuk az emberes állatgyógyászatban. Hordozóanyagokként azok a szerves vagy szervetlen anyagok jönnek számításba, amelyek alkalmasak a parenteráliis, enterális vagy topikus felhasználásra és amelyek nem reagálnak az új vegyületekkel. Ilyen hordo-5 zóanyagok pl. a víz, növényi olajok, polietilénglikolok, zselatin, tejcukor, keményítő, magnéziumsztearát, talkum, vazelin, koleszterin. A parenterális alkalmazásra elsősorban oldatokat használunk, előnyösen olajos vagy vizes oldato-10 kat, továbbá szuszpenziókat, emulziókat vagy implantátokat. Az enterális alkalmazásra felhasználunk továbbá tablettákat, drazsékat, szirupokat és leveket, a topikus alkalmazásra pedig kenőcsöket, krémeket vagy hintőporokat. 15 Az említett készítményeket adott esetben sterilizálhatjuk vagy hozzáadhatunk segédanyagokat, pl. konzerválószereket, stabilizálószereket vagy nedvesítőszereket, sókat az ozmotikus nyomás befolyásolására, pufferanyagokat, színezőanya-20 gokat, ízesítőanyagokat és/vagy aromaanyagokat. A találmány szerinti anyagokat előnyösen 1—500 mg egységnyi adagokban alkalmazzuk. A következő példák a találmány szerinti eljárás tipikus kiviteli példái anélkül, hogy találmányunkat ezekre korlátoznánk. 30 1. példa: a) 120 g 10-formilaminometil-tioxantént (0. p. 130—131 C°; előállítható a 10-aminometil-tioxantén és hangyasav toluolos közegben végzett 35 12 órás forralásával) hozzáadunk egy előzőlég 4 órán át 140 C°-on kevertetett 524 g foszforpentoxidból és 404 g 89%-os foszforsavból álló keverékhez. A keveréket állandó keverés közben 30 perc lefolyása alatt 200 C°-ra hevítjük, ezt a 40 hőmérsékletet 2 órán át tartjuk, majd lehűtjük a keveréket 100 C°-ra. Ezután hozzácsepegtetünk 560 ml vizet és 1850 ml 47%-os káliumhidroxid-oldatot, majd szobahőmérsékletre hagyjuk az egészet lehűlni és ezután klorofor-45 mos extrahálást végzünk. A kloroformos oldatot (A) szárítjuk és bepároljuk. Oszlopkromatográfiásan izoláljuk a reakciótermékből az 1, 2,3,llb-tetrahidropirido[3,4,5:m,n]tioxantént, amelyet etanolos brómhidrogénsav segít-50 ségével hidrobromidja alakjában leválasztunk. Etanolos főzés, szivatás és szárítás után 46,8 g l,2,3,llb-tetrahidropirido[3,4,5:m,n]tioxantén-hidrobromidhoz jutunk, o. p. 305 C°. A reakciókeverékből ezenkívül még 53,4 g 55 pirido[3,4,5:m,n]tioxantént állítunk elő, o. p.: 146 C°. Analóg módon kapjuk 2-klór-10-formilaminometil-tioxanténből (0. p. 126 C°) polifoszforsavas kezeléssel a következő vegyületeket: 4-klór-l,2,3,llb-tetrahidropirido[3,4,5:m,n] tioxantént (o. p. 109—110 C°; hidrobromid o. p. 309—310 C°) 10-klór-l,2,3,llb-tetrahidropirido[3,4,5:m,n] 65 tioxantént (hidrobromid o. p. 306 C°; metán-60 %
