161138. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9 alfa -fluor-16-metilén- prednizolon és -prednizon és 21-észtereik előállítására

MAGTAR 'NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1969. VII. 29. (ME—1111) Közzététel napja: 1972. II. 28. Megjelent: 1973. I. 31. 161138 Nemzetközi osztály: C 07 c 169/30; 169/32, 169/34. Feltaláló (k): dr. Irmscher Klaus vegyészmérnök, dr. Werder Fritz, vegyészmérnök, dr. Bork Karl-Heinz, vegyészmérnök, dr. Kraft Hans-Günther, orvos, Darmstadt, Német Szövetségi Köztársaság Tulajdonos: E. Merck Aktiengesellschaft, Darmstadt, Német Szövetségi Köztársasát Eljárás 9a-fluor-16-metüén-prednizolon és -prednizon és 21-észtereik előállítására 1 A találmány az (A) általános képletű 9a-fluor-16-metilén-szteroidok — ahol Rt

a-hidrogént és /tf-OH-csoportot vagy oxigént, R2 hidrogént vagy acil-csoportot jelent — előállítási eljárására vonatkozik. Ilyen vegyületek előállítására az 1 263 766. sz. NSZK és 125 138. sz. csehszlovák szabadalmak ismertetnek eljárásokat, amelyek azonban részint túl sok reakciólépést igényelnek, részint nem kívánatos bomlási reakciókkal is járnak. Előnyösebbnek látszik az 1 263 765. sz. német szabadalom szerinti eljárás; eszerint e vegyületek 16-metilén-17 a-hidroxi-progeszteronból (I), ill. annak 1-dehidro-származékából állíthatók elő a 11-es helyzetben végzett hidroxilezéssel és azt követő reakciókkal. Eszerint a szabadalom szerint igen előnyös eljárás, ha az (I) vegyületet előbb 4 lépésben 9/?, ll/?-epoxi-16-metilén-4--pregnén-17a-01-3,20-dionná (II) alakítják, majd azt a 21-es helyzetben acetoxilezik, 91/?, 11/?-epoxi-16-metilén-4-pr egnén- 17 a, 21 -diol-3,20--dion-21-acetáttá (III), a kapott vegyületet hidrogénfluoriddal 9ct-fluor-16-metilén-hidrokortizon-21-acetáttá (IV) alakítják, majd elszappanosítják, azután mikrobiológiai úton az 1 ^-helyzetben dehidrogénezve 9a-fluor-16-metilénprednizolonná (V) alakítják, és a kapott vegyületet adott esetben a megfelelő prednizon-származékká oxidálják és/vagy a 21-es helyzetben 10 15 20 25 30 észterezik, pl. a különösen értékes 9ct-fluor-16--metilén-prednizolon-21-acetáttá (VI) acetilezik. Az acetoxilezés (II—III) hozama 48%, a hidrogénfluoridos epoxi-hasításé (III—IV) 57%, az elszappanosítás és az azt követő l-es helyzetű dehidrogénezés hozama (IV—V; az elszappanosítás után közbenső termékként kapott 9a-fluor-16--metilén-hidrokortizont célszerűen nem különítjük el) 52%, az acetilezés (V—VI) hozama 81%. A (VI) terméknek a (II) vegyületre számított hozama 11,5%. Azt találtuk, hogy a (VI) vegyületet a (II) vegyületre számítva az előbbinél majdnem háromszor nagyobb (32%-os) hozammal állíthatjuk elő, ha a (II) vegyületet először dehidrogénezzük az l(2)-helyzetben, azután hidrogénf kloriddal reagáltatjuk, és csak azután acetoxilezzük a 21-es helyzetben. Az acetátból (VI) oxidációval és/vagy elszappanosítással 9a-f luor-16-metilén-prednizon-21-acetát, ill. a megfelelő 21-hidroxi-vegyületek és azok észteresítésével a megfelelő 21-észterek állíthatók elő. A találmány tárgya eljárás 9a-fluor-16-metilén-prednizolon (V) és -prednizon és 21-észtereik előállítására, azzal jellemezve, hogy 9/9,11/?-epoxi-16-metilén-4-pregnén-17a-01-3,20-diont (II) mikrobiológiai úton az l(2)-helyzetben dehidrogénezünk, a kapott 9/?,ll/?-epoxi-16-metilén -l,4-pregnadién-17a-01-3,20-diont hidrogén-161138