161137. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(4-tiazolil)-benzimidazol-származékok előállítására

3 caris, Capillaria, Heterakis és Ancylostoma. Ezek közül egyesek, például a Trichostrongylus, Nematodirus és Cooperia elsősorban a béltraktust támadja meg, míg mások, például a Haemonchus és az Ostertagia a gyomorban dominálnak. 5 A helmintiázisként ismert parazita infekciók vérszegénységet, rosszultápláltságot, gyengeséget, súlyveszteséget, a béltraktus falainak komoly károsodását idézik elő és a kezelés elmulasztása esetén gyakran a fertőzött állatok pusz- 10 tulását eredményezik. Azt találtuk, hogy a találmány szerinti eljárással előállított karbamátok és acilamino-benzimidazolok váratlanul magas aktivitással rendelkeznek ezekkel a férgekkel szemben. 15 Anthelmintikus ágensként használva ezek egység-adagolási formában (kapszula, bólusz, tabletta) perorálisan adagolhatok, vagy folyékony pácként alkalmazhatók. A pác rendszerint az aktív komponens vizes szuszpenziója vagy disz- 20 perziója, amely szuszpendáló ágenst — például bentonitot — és nedvesítőszert vagy hasonló excipienst tartalmaz. A pácok rendszerint habgátló ágenst is tartalmaznak. A kapszulák és bóluszok az aktív komponenst vivőanyaggal — 25 például keményítő, talkum, magnéziumsztearát vagy dikalciumfoszfát — keverve tartalmazzák. Ha az anthelmintikus ágenst az állati táplálékban kell beadagolnunk, ezt fedőréteg formájában alaposan összekeverjük a táplálékkal vagy 30 egyébbel, vagy pelletek formájában alkalmazzuk, amelyeket a kész táplálékhoz adagolunk. Egy másik megoldás szerint a találmány szerinti eljárással előállított anthelmintikus vegyületeket intraruminális, intramuszkuláris és intratrache- 35 ális injekcióval vihetjük be az állatokba; ebben az esetben a benzimidazol-származékot folyékony vivőanyagban oldjuk. Az aktív komponensnek a legjobb eredmények elérésére alkalmazandó optimális mennyi- 40 sége természetesen függ az alkalmazandó benzimidazol-származék minőségétől, a kezelendő állatfajtától, a féreg-infekció típusától és súlyosságától. Általában jó eredmények érhetők el a találmány szerinti eljárással előállított vegyüle- 45 tekkel, ha ezeket szájon át körülbelül 5—125 mg/testsúly-kg mennyiségben alkalmazzuk; ez az össz-dózis bevihető egyszerre, vagy több adagra osztva, aránylag rövid időtartam, 1—2 nap alatt. A találmány szerinti eljárással elő- 50 állított egyes vegyületekkel a helmintiázis kiváló ellenőrzése érhető el háziállatokban körülbelül 10—70 mg/testsúly-kg egyszeri dózisban való bevitele során. Az ezen anyagok állatokba való bevitelére alkalmas módszerek közismertek 55 az állatgyógyászati terület szakértői számára. Míg a találmány szerinti eljárással előállított anthelmintikus ágensek elsősorban a helmintiázis háziállatokban való kezelésére és/vagy megelőzésére használhatók (ilyen a juh, borjú, ló, 60 kutya, sertés és kecske), hatékonyak a más élő állatokban fellépő helmintiázis kezelése során is. Ennek megfelelően a találmány tárgya egyrészt eljárás új benzimidazol-származékok előállítására, gg 4 A találmány tárgya másrészt új eljárás az I. általános képletű benzimidazol-vegyületek előállítására. A fenti célok előnyös módon való elérésére a találmány tárgya új eljárás az I. általános képletű 2-(4-tiazolü)-benzimidázolok előállítására, amelynek során a II. képletű vegyületet valamely III. általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, amelyben R jelentése az I. általános képletben megadottal azonos, X pedig arilszulfoniloxi-, alkilszulfoniloxi-, rövidszénláncú alkoxi- és ariloxi-csoport és kinyerjük a keletkezett terméket. A találmány értelmében azt találtuk, hogy a fenti I. általános képlettel leírt benzimidazolok közvetlenül előállíthatók úgy, hogy a II. képletű vegyületet a részletezendő körülmények között a jelzett reagensekkel kezeljük. Mint látható, a találmány szerinti eljárás általában abból áll, hogy a benzimidazol-molekula 5(6) helyén elhelyezkedő amino-szubsztituenst olyan reagenssel acilezzük, amely a fenti I. általános képletű karbamát- vagy amid-csoporttal helyettesített anyagok képződése közben fog reagálni. A találmány szerinti eljárás egyik foganatosítási módja esetében az amin kiindulási anyagot valamely III. A. általános képletű reagenssel reagáltatjuk, amely R rövidszénláncú alkoxi-, előnyösen izopropoxi-csoport és Xi, rövidszénláncú alkilszulfoniloxi-, például meziloxi-, arilszulfoniloxi-, például toziloxi-csoport vagy ezen reagensek valamely más helyen nem-reakcióképesen helyettesített származékaival végezzük a reakciót. Ilyen típusú reagensekként a követe kezőket használhatjuk: izopropilmezilkarbonát, izopropiltozilkarbonát és a fenti típusba tartozó, ezekkel egyenértékű reagensek. Ezt a reakciót előnyösen oly módon hajtjuk végre, hogy a II. képletű kiindulási amint lényegében egyenértéknyi mennyiségű acilező ágenssel reagáltatjuk a reakció végrehajtását elősegítő közegben. A találmány szerint azt találtuk, hogy vizes közeg megfelelő, bár a reakciót végezhetjük bármely közömbös oldószerben, például éterekben, alkoholokban, például izopropanolban, ketonokban, például acetonban és ezen anyagok vizes keverékeiben, valamint más ilyen típusú reagensekben. A reakció alatt jelen lehetnek akceptor-bázisok, például alkálifémhidrogénkarbonátok (például nátriumhidrogénkarbonát), piridin és hasonló reagensek, de ez a diacilezést (azaz az Ni acilezést is a C5(e)-nitrogén acilezése mellett) segíti elő, ha a reakció során savak képződnek. A reakciót előnyösen oldószerfeleslegben, és a szobahőmérsékletnél alacsonyabb hőmérsékleteken hajtjuk végre. A reakció végrehajtására alkalmas hőmérséklet körülbelül —20° — +50 C°, optimálisan körülbelül 0°—25 C°. A reakció végrehajtása során célszerűen az amin-reagenst adagoljuk az oldószerhez körülbelül 0°—5° hőmérsékleten nitrogén-atmoszférában, és az acilező reagenst rövid idő alatt adjuk 2