161136. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5 béta-taurokolénsav- és 5 béta -taurokoladiénsav-származékok előállítására
161136 6 nos körülmények között eljárva, ugyancsak a (II) képletű zl22-5/S-kolénsavat állíthatjuk elő. A (D) reakcióegyenlet képleteiben RD iidrogénatomot vagy alkil-csoportot, pl. rövidszénláncú alku- mint metil-, etil- vagy hasonló gyököt jelent, R 0 OH jelentése víz vagy alkanol, pl. rövidszénláncú alkanol mint metanol, etanol stb. Eljárhatunk továbbá úgy is, hogy a (VI) általános képletű alkil-5/?-23-halo-kolanát közbenső termékeket nem alakítjuk a megfelelő (VII) általános képletű alkil-^l22-5/í-kolenátokká, hanem a (VI) általános képletű vegyületeket szokásos módon, pl. valamely bázis vizes oldatával 5/J-23-halokolánsavakká hidrolizáljuk. Á kapott halokolánsavszármazékok ugyancsak hipokoleszterinémiás hatással rendelkeznek, s így a vérlipoidok kiválásával kapcsolatos megbetegedések kezelésére használhatók fel. A fent ismertetett eljárással (II) képletű transz-/I22-5/?-kolénsav kiindulási anyagot állíthatunk elő. Ez az eljárásmód a cisz-izomerek előállítására nem alkalmazható. A megfelelő cisz-z!22 -5/?-kolénsavakat úgy állíthatjuk elő, hogy (VIII) képletű 23-nor-24-hidroxi-5/?-kolánt valamely megfelelő oxidálószerrel, pl. krómtrioxid és kénsav elegyével kezelünk, a kapott (IX) képletű 23-nor-24-oxo-5/J-kolánt halogénezéssel (X) képletű 23-nor-24-dihalo-5/?-kolánná alakítjuk, ez utóbbi vegyületből dehidrohalogénezéssel (X) képletű 20a-etinil-5/?-pregnánt állítunk elő, a kapott (XI) képletű etinil-vegyületet széndioxid jelenlétében metillitiummal reagáltatjuk, majd vizes savoldattal, pl. vizes sósavoldattal kezeljük, az így kapott (XII) képletű 22--5/?-kolinsavat katalitikus hidrogénezéssel, pl. ólommal mérgezett palládium-kalciumkarbonát (Lindlar-katalizátor) jelenlétében hidrogénezve (IIb) képletű cisz-zl22-5/?-kolénsavvá alakítjuk. Az eljárást az (E) reakcióegyenletben ismertetjük. A reakcióegyenletben halogénezőszerként foszforpentakloridot, hidrogénhalogenid-elvonószerként nátriumamidot és hidrogénező katalizátorként Lindlar-katalizátort tüntettünk fel, nyilvánvaló azonban, hogy egyébként azonos körülmények között számos más hidrogénező katalizátort, vagy halogénező-, ill. halogénhidrogén-e] vonószert is felhasználhatunk. A zl3 ' 22 -5/J-koladiénsavat a következőképpen állíthatjuk elő: a szteroidgyűrű 3a-helyzetében hidroxil-helyettesítőt hordozó (XIII) képletű 5/5-kolánsavat piridin jelenlétében acilezőszerrel, pl. ecetsavanhidriddel kezelünk, a kapott (XIV) képletű 3a-acetoxi-helyettesített 5/S-kolánsavat megfelelő halogénezőszerrel, majd alkanollal kecelve (XV) általános képletű alkil-3a-alkanoiloxi-5/5-23-halo-kolanáttá alakítjuk, a kapott terméket megfelelő hidrogénhalogenid-elvonószerrel, pl. dimetilformamid jelenlétében nátriumbromiddal és kalciumkarbonáttal kezeljük, a kapott (XVI) általános képletű alkil-3ot-alkanoiloxi-transz-,/l22-5/?-kolenátot vizes bázissal hidrolizáljuk, majd savval kezeljük, a kapott (XVII) képletű, a gyűrű 3-as helyzetében hidroxil-helyettesített transz-zl22-5/?-kolénsavat erős sav, 20 pl. vízmentes sósav jelenlétében rövidszénláncú alkanollal észteresítjük, a kapott (XVIII) általános képletű* alkil-3a-hidroxi-transz-zí22-5/?-kolenátot piridinben p-toluolszulfonilkloriddal ke-5 zeljük, és a kapott (XIX) általános képletű alkil-Sa-hidroxi-transz-zP-ö^-kolenát-Sa-p-toluolszulfonátot magas hőmérsékleten, megfelelő oldószerben, pl. dimetilszulfoxidban kálium-terc.butoxiddal kezelve (XX) képletű 10 J3 -transz-zl 22 -5/?-koladiénsavvá alakítjuk. Az eljárást az (F) reakcióegyenlet írja le. A képletekben R3 jelentése alkil-, pl. rövidszénláncú alkil- mint metil-, etil- vagy hasonló csoport, R'''OH alkanolt, pl. rövidszénláncú alkanolt mint lg metanolt, etanolt vagy hasonló vegyületet jelent. A szakirodalomban ugyan nincs egységes álláspont a koleszterin és trigliceridek atherosclerotikus foltképző szerepét illetően, azonban számos közlemény támasztja alá azt a nézetet, hogy a koleszterin és trigliceridek fontos szerepet játszanak az atherosclerosis fellépésében, ugyanis egyéb lipidekkel és fibrinekkel együtt felhalmozódnak az érfalon, és arteriális korróziót okoznak. „,- Bizonyos mennyiségű koleszterin és triglicerid bármely normál étrendben előfordul, ezeket a vegyületeket továbbá a szervezet az anyagcseretermékekből is szintetizálja. Rendkívül értékesek tehát azok a kemoterápiás szerek, amelyek a oQ vérszérum koleszterin- és triglicerid-szintjét jelentős mértékben csökkentik. Az 5/?-taurokolénsav- és 5/?-taurokoladiénsavszármazékok vizsgálataink szerint jó hipokoleszterinémiás és hipolipemikus hatással rendelkeznek. E vegyü-35 leteket a vérszérum koleszterin-szintjét és lipoid-tartalmát csökkentő hatásuk következtében a gyógyászatban elsősorban cardiovascularis megbetegedések kezelésében alkalmazhatjuk. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör 40 korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa 45 Transz-A 22-5ß-taurokolensav káliumsója A lépés: Metil-5^-23-brómkolanát Keverővel, csepegtető tölcsérrel és vízmentes kalciumszulfáttal töltött csővel lezárt visszafolyató hűtővel felszerelt, 250 ml-es gömblombikba 50 25,0 g 5/?-kolánsavat, 100 ml széntetrakloridot és 6,9 ml foszfortribromidot mérünk be, és az elegyhez szobahőmérsékleten, keverés közben lassan 3,6 ml brómot adunk. 30 perc múlva az elegyhez 13,2 ml brómot csepegtetünk, és az ele-55 gyet 16 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A sötétvörös oldatot 0—5 C°-ra hűtjük, és 50 ml metanolt csepegtetünk hozzá. Az elegyet 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk, s így az észteresítési reakciót teljessé tesszük. Az elegyet 60 ezután szobahőmérsékletre hűtjük, 100 ml széntetrakloriddal hígítjuk, 2,5 g csontszénnel derítjük, szűrjük, és vákuumban szárazra pároljuk. A gumiszerű maradékot 93 ml etilacetát és 93 ml metanol elegyében oldjuk, és a kristályosodást 65 a lombik falának kapargatásával megindítjuk. 3
