161130. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fokozott hatású, hozzászokást ki nem váltó fájdalomcsillapító gyógyszerkészítmények előállítására

161130 4 szereket a kívánt fájdalomcsillapító hatás elérésére, de különösen nagy fontosságú az az eredmény, hogy a szerotoningátló szerrel kombinált narkotikus fájdalomcsillapítószert a szervezet nem szokja meg, a fájdalomcsillapítószer ismételten, huzamos időn át is adható anélkül, hogy az adagot a további kezelés folyamán növelni kellene vagy, hogy a kezelt személy szenvedélyszerűén rászoknék a kábítószerre. A fenti felismeréseken alapuló találmányunk tárgya tehát eljárás fokozott hatású és megszokást, ill. rászokást nem okozó fájdalomcsillapító gyógyszerkészítmények előállítására, amelynek lényege az, hogy morfint vagy más természetes vagy szintetikus narkotikus fájdalomcsillapítószert vagy nem narkotikus, fájdalomcsillapító hatású morfinszármazékot és valamely szerotoningátló hatású vegyületet elegyítünk és ezt az elegyet szilárd vagy folyékony gyógyszerészeti vivőanyag vagy hígítószer és adott esetben más ismert gyógyszerészeti segédanyag felhasználásával orális, rektális vagy parenterális beadásra alkalmas gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítményekben az említett kétféle hatóanyag, a fájdalomcsillapítószer és a szerotoningátló szer mennyiségi aránya függ az alkalmazott kétféle hatóanyag minőségétől és a készítmény szándékolt beadási módjától. A készítmény egy adagolási egységében (tabletta, drazsé, végbélkúp, porampulla, injekcióoldat) a szerotoningátló szert az illető szer szokásos egyszeri adagjának megfelelő mennyiségben, tehát pl. metizergid esetében orális vagy rektális beadásra szolgáló adagolási egységenként 1—6 mg, előnyösen 2—4 mg, injekció-oldatokban pedig ennél kisebb, előnyösen 0,5—1,0 mg/ml mennyiségben, ciproheptadin esetében pedig 1—12, előnyösen 2—8 mg, ill. 1—2 mg/ml mennyiségben alkalmazzuk, míg a fájdalomcsillapítószert legfeljebb az illető szer szokásos egyszeri adagjának megfelelő, de célszerűen, a szerotoningátló szer fentebb ismertetett szinergetikus hatására való tekintettel, ennél 30—60%-kal kisebb mennyiségben alkalmazzuk. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények előállításához a hatóanyagokat az illető hatóanyagok önmagukban való alkalmazásakor szokásos alakokban, tehát célszerűen kedvező oldódási és felszívódási viszonyokat biztosító sók, mint a fájdalomcsillapítószerek esetében általában hidroklorid vagy szulfát, a metizergid esetében tartarát, dimaleát vagy hidrogénmaleát, a ciproheptadin esetében pedig előnyösen ugyancsak hidroklorid alakjában alkalmazhatjuk. Oldatok, pl. injekcióoldatok előállítása során ügyelni kell arra, hogy egyik hatóanyaggal se vigyünk olyan sóképző komponenst a készítménybe, amellyel a másik hatóanyag olyan roszszul oldódó sót képez, amely az oldatban kiválást okozhatna. Ezeknek a gyógyszerkészítésben járatos szakemberek előtt egyébként is jól ismert szempontoknak a figyelembevételével a különböző orális, rektális, ill. parenterális be-30 adásra szolgáló készítmények előállításához pl. az alább felsorolt anyagokat alkalmazhatjuk, a megadott mennyiségi arányokban. A tabletták vagy drazsék a hatóanyagot vala-5 mely ismert szilárd gyógyszerészeti vivőanyagokban pl. tejcukorban vagy keményítőben eloszlatva, esetleg ismert segédanyagok, pl. kalciumsztearát vagy kolloid kovasav kíséretében tartalmazhatják, célszerűen tablettánként, ill. 10 drazsénként az alábbi hatóanyagmennyiségekkel: a) kodein-szulfát 20 mg metizergid-hidrogénmaleát 2 mg b) kodein-szulfát 30 mg 15 metizergid-hidrogénmaleát 4 mg c) etilmorfin-hidroklorid 10 mg metizergid-hidrogénmaleát 2 mg d) etilmorfin-hidroklorid 20 mg metizergid-hidrogénmaleát 4 mg 20 e) kodein-hidroklorid 10 mg ciproheptadin-hidroklorid 10 mg f) kodein-hidroklorid 20 mg ciproheptadin-hidroklorid 10 mg A végbélkúpok kúponként ugyanilyen ható-25 anyagmennyiségeket tartalmazhatnak, kakaóvajban vagy más ismert végbélkúp-alapmaszszában eloszlatva. Az injekcióskészítmények ampullánként célszerűen 1 ml steril vizes oldatot tartalmazhatnak, 1 ml oldatban az alábbi hatóanyagmennyiségekkel : g) kodein-hidroklorid 10,0 mg metizergid-hidrogénmaleát 0,5 mg 35 h) kodein-hidroklorid 20,0 mg metizergid-hidrogénmaleát 1,0 mg i) morfin-hidroklorid 5,0 mg metizergid-hidrogénmaleát 0,5 mg j) morfin-hidroklorid 10,0 mg 40 metizergid-hidrogénmaleát 1,0 mg k) meperidin-hidroklorid 25,0 mg metizergid-hidrogénmaleát 0,5 mg 1) meperidin-hidroklorid 50,0 mg metizergid-hidrogénmaleát 1,0 mg 45 A találmány értelmében alkalmazandó hatóanyag-kombináció szinergetikus hatását, valamint a hozzászokásmentességet állatkísérletekben az alábbi módon igazoltuk: A) Az akut fájdalomcsillapító hatás vizsgálata 50 A kísérleteket fehér egereken végeztük; a

fájdalomcsillapító hatást a Pórszász J. és H,srr F. által leírt (Kíséri. Orvostud., 2, 292, 1950) kontakthő-módszerrel mértük. gg Az egereket az ún. random-módszerrel osztottuk csoportokba; az eredményeket variancia-elemzés után, Tukey módszerével (H. Scheffé, The analysis of variance, Wiley, New York 1959) értékeltük. A kapott eredményeket az 60 alábbi táblázatokban foglaltuk össze; a táblázatokban feltüntetett értékek a fenti módon megállapított átlag ± S.E. értékek. Az I. táblázat adatai mutatják, hogy a metizergidnek önmagában még 20 mg/kg adagban 65 sincsen fájdalomcsillapító hatása, a fiziológiás 2