161100. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiofénéterek előállítására

iéiiód 7 á zavarainak kezelésére használhatók. A sokk kezelésére elsősorban az intravénás^ adagolás, a többi indikált betegségnél a szájon át történő beadás jön számításba. Az intravénás adagolásnál a dózis általában 2—5 mg, perorális adagolásnál 10—25 mg egyszeri beadásnál. A gyógyászati felhasználásra alkalmas formák, pl. vizes oldatok (i. v.) vagy kapszulák, tabletták, drazsék stb. (p. o.), amelyek a hatóanyagon kívül a szokásos segédanyagokat, vivőanyagokat tartalmazzák. 1. példa a) 3-[3-(4-fenil)-piperazinil-(l)]-propoxi-tiofén-2-karbonsavas metilészter-dihidroklorid 24,3 g 1-fenil-piperazint, 15,9 g nátriumkarbonátot és 41,85 g 3-[3-bróm-propoxi-(l)]-tiofén-2-karbonsavas metilésztert (olvadáspontja 80 C°, forrpontja 0,1 Hgmm nyomáson 147—150 C°) 750 ml etanolban visszafolyató hűtő alkalmazásával 48 óra hosszat keverünk. Szobahőmérsékletre való lehűtés után a szervetlen maradékot kiszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot éterben oldjuk és az oldatot szűrés után bepároljuk. 41 g bázishoz jutunk, amely további tisztítás nélkül acetonban oldható, majd etanolos sósavoldat hozzáadására a dihidroklorid-sóvá átalakítható. E só olvadáspontja izopropanolból történő átkristályosítás után 176 G°. A fentiekhez hasonló módszerrel állítjuk elő a következő vegyületeket: b) kiindulóanyag: 1-fenilpiperazin és 3-[2-" -brómetoxi-(l)]-tiofén-2-karbonsavas metilészter (o. p. 75—77 Cc

) termék: 2-[-(4-fenil)-piperazinil-(l)]-etoxitiofén-2-karbonsavas metilészter-hidroklorid, olvadáspont 196,5 C°. c) kiindulóanyag: 1-m-tolil-piperazin és 3-[2--brómetoxi-(l)] -tiof én-2-karbonsavas metilészter termék: 3-[2-4-fenil)-piperazinil-(l)]-etoxitiotiof én-karbonsavas metilészter-dihidroklorid, olvadáspont 174 C°. d) kiindulóanyag: 1-p-tolil-piperazin és 3-[2--brómetoxi-(l)]-tiofén-2-karbonsavas metilészter termék: 3-[2-(4-p-tolil)-piperazinil-(l)]-etöxi-tiofén-2-karbonsavas metilészter-dihidroklorid, olvadáspont: 189 Cö

. d) kiindulóanyag: 1-o-klórfenil-piperazin és (3- [2-brómetoxi-(l)] -tiof én-24tarbonsa vas metilészter termék: 3-[2-(4-klórf enil)-piperazinil-(l)]-etoxitiofén-2-karbonsavas metilészter-hidroklorid, olvadáspont 191,5 C°. f) kiindulóanyag :l-piridil-(2)-piperazin és (3-- [2-brómetoxi-(l)] -tiof én-2-karbonsavas metilészter termék: 3-[(2-(4-piridil-2)-piperazinil-(l)]-etoxi-tiofén-2-karbonsavas metilészter-dihidroklorid, olvadáspont 216 C°. g) kiindulóanyag: 1-m-tolil-piperazin és 3-[3--brómpropoxi-(l)]-tiofén-2-karbonsavas metilészter -termék: 3-[(3-(4-m-tolil)-piperazinil-(l)j-prőpoxitiofén-2-karbonsavas metilészter-dihidroklorid, olvadáspont 180,5 C°. h) kiindulóanyag: 1-p-tolilpiperazin és 3-[3-5 -brómpropoxi-(l)]-tiofén-2-karbonsavas metilészter termék: 3- [3-(4-p-tolil)-piperazinil-(l)] -propoxi-tiofén-2-karbonsavas metilészter-dihidroklorid, olvadáspont 187 C°. i) kiindulóanyag: 1-o-klórfenil-piperazin és 3-[3-bróm-propoxi-(l)]-tiofén-2-karbonsav metilészter termék: 3-[3-(4-o-klórfenil)-piperazinil-(l)]-propoxi-tiof én-2-karbonsavas metilészter-hidroklorid, olvadáspont 187 C°. k) kiindulóanyag: 1-fenilpiperazin és 3-[4--brómbutoxi-(l)] -tiof én-2-karbonsavas metilészter, olvadáspont 59—60 C°. termék: 3-[4-(4-feml)-piperazinil-(l)]-butoxi-tiofén-2-karbonsavas metilészter-dihidroklorid, olvadáspont 194 C°. 1) kiindulóanyag: 1-o-tolil-piperazin és 3-[4--brómbutoxi-(l)]-tiofén-2-karbonsavas metilészter termék: 3-[4-(4-p-tolil)-piperazinil-(l)]-butoxi-tiofén-2-karbonsavas metilészter-dihidroklorid, olvadáspont 181 C°. m) kiindulóanyag: 1-fenilpiperazin- és 3-[3--brómpropoxi-(l)] -tiof én-2,5-dikarbonsa vas dimetilészter, olvadáspont 88—89 C°. termék: 3-{3-(4-f enil)-piperazinil-(l)]propoxi-tiofén-2,5-dikarbonsavas dimetilészter-dihidroklorid, olvadáspont 181 C°. n) kiindulóanyag: 1-o-tolilpiperazin és 3-[3--brómpropoxi-(l)]-tiofén-2,5-dikarbonsavas-dimetilészter termék: 3-[3-(4-o-tolil)-piperazinil-(l)]-propoxitiofén-2,5-dikarbonsavas-dimetilészter-dihidroklorid, olvadáspont 162 C°. 2. példa 3-[3-(4-fenil)-piperazinil-(l)]-propoxi-tiofén-monohidroklorid 23,6 g 1. példa szerint kapott bázist 38,5 ml 2 n nátriumhidroxid és 130 ml etanol jelenlétében 5 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával melegítjük. Szobahőmérsékletre való lehűtés után 35,8 ml 2 n sósavat adunk hozzá és a reakciókeveréket vákuumban bepároljuk. A maradékhoz 200 ml vízmentes etanolt adunk, az oldhatatlan nátriumkloridot kiszűrjük, a szűrletet pedig vákuumban bepároljuk. így 28 g szabad savhoz jutunk, amelyet 130 ml jégecetben oldunk és 5 óra hosszat forrásponton melegítünk. Szobahőmérsékletre való lehűtés után a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A maradékot éterrel és híg nátriumhidroxiddal kezeljük, a szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist pedig kétszer vízzel extraháljuk. A szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk, így 20 g bázist kapunk. A hidroklorid só olvadáspontja etanol/éter oldószerből átkristályosítva 208— 209 C°. 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4