161090. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9,10-dihidro-lizergsav, 9,10-dihidro- izolizergsavak és származékaik előállítására

161090 4 hogy az 1-alkil-lizergsav-származékokat palládium jelenlétében redukálják. A 9,10-dihidro-lizergsav és származékai előállításának fentebbi újtainak hátránya, hogy a 9, 10-dihidro-lizergsav alap vegyület előállításához minden esetben jól definiált, a gyógyászatban önmagában is jól felhasználható vegyületet kell elhidrolizálni (pl. 9,10-dihidro-ergotamint, 1-métil-9,10-dihidro-ergotamint, stb.). Az eddig ismert módszerek tehát csak laboratóriumi minták előállítására alkalmasak, ipari megvalósításra semmiképpen sem. Ugyanez a tény szabott gátat a dihidro-lizergsavak kutatási területe kiszélesítésének is. A találmány célja elsősorban új eljárás kialakítása dihidro-lizergsav, dihidro-izolizergsavak és származékainak közvetlen előállítására lizergsavból és izolizergsavból. Lizergsav és izolizergsav ugyanis ma már bármilyen mennyiségben rendelkezésre áll, miután ezek mikrobiológiai előállítását kielégítően megoldották. További célunk volt a dihidro-lizergsavak N-alkilezésének egyszerű megoldása, mert különböző, részben már említett gyógyászati előnyök miatt ez szükséges. Végül célul tűztük ki olyan specifikus, erős hatású szerotonin antá'gonista dihidro-lizerg sav-származékok előállítását, amelyek nem idéznek elő sem központi idegrendszeri toxikus tüneteket, sem a vitális szervek (szív, vese), továbbá a nagy artériák területén a szervfunkció romlásához vezető kóros elváltozásokat. A találmány alapja az a felismerés, hogy közvetlenül lizergsavból és izolizergsavból 9,10-dihidro-lizergsavakat nyerhetünk, sőt ezek amid típusú származékait is dihidro-, illetve 1-alkil-dihidro-lizergsav-származékokká alakíthatjuk át, ha a kiindulási anyagok bármelyikét cseppfolyós ammóniában oldjuk és alkálifém segítségével hidrogénezzük. További felismerésünk, hogy az így kapott dihidro-lizergsavakat ugyanebben a folyékony ammónia-oldatban 1-alkil származékká alakíthatjuk alkilezőszerekkel, ha az oldatban alkálifém-amidot vagy alkoholátot alakítunk ki. A találmány tárgya eljárás az I általános képletű 9,,10-dihidro-lizergsav, 9,10-dihidro-izolizergsavak és származékaik, valamint szervetlen vagy szerves savakkal alkotott savaddiciós sóik előállítására —, a képletben Rí hidrogénatomot vagy metil-csoportot jelent és R2 jelentése hidroxil- vagy amino-csoport, vagy egy vagy több hidroxil-csoporttal helyettesített egyenes vagy elágazó szénláncú älkilamin-csoport, vagy III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI és XII képletű csoport, amely abban áll, hogy II általános képletű vegyületeket, vagy ezek sóit— a képletben Rí és R2 jelentése a fenti — folyékony ammóniában, vagy folyékony ammóniában és szerves oldószerben alkálifém, előnyösen nátrium vagy kálium, vagy azok keverékével hidrogénezünk, és adott esetben erős bázis jelenlétében metilezünk, továbbá adott esetben önmagában ismert módon szervetlen Vagy szerves savakkal sót képezünk: "' A találmány szerinti eljárás II általános képletű kiindulási vegyületei részben ismertek, rész; ben újak. Az új vegyületeket a 156 385. sz. magyar szabadalmi leírásban leírt módon állíthat-5 juk elő. A találmány szerinti eljárás egy előnyös foganatosítási módja szerint úgy járunk élr

hogy egy II általános képletű vegyületet maximum 10 —40 C° hőmérsékleten cseppfolyós ammóniában oldunk, adott esetben alkoholt, étert vagy tetrahidrofuránt adunk hozzá, majd apróra vágott alkálifémmel a 9,10-helyzetű kettőskötés telítéséig keverjük. A reakcióelegy hőmérsékletét 15 vagy külső hűtéssel, vagy pedig az ammónia folyamatos elpárologatatásával biztosítjyk. A redukció lefolyását pl. rétegkromatögráfiás vizsgálattal követhetjük. A redukció befejezése után a terméket oly módon nyerhetjük ki a reakció-20 keverékből, hogy a felesleges alkálifémmel reagáló oldószert (pl. alkoholok, aceton, stb.) adunk az oldathoz, enyhe melegítéssel és vákuummal az ammóniát elpárologatatjuk és a reakciókévérékből a termékét ismert módszerekkel kinyer-25 jük. ••.:•. A találmány szerinti metilezés célszerűen úgy vitelezhető ki, hogy a redukciót nagy féleslegű alkálifémmel végezzük, és a redukció befejezése - után a felesleges alkálifémet valamely ismert el-30 járással .alkálifémamiddá alakítjuk át (pl. ammóniumklorid, vasnitrát vagy fémpor hozzáadásával), vagy pedig alkohol hozzáadásával alkálifémalkoholátot készítünk belőle. Az alkálifémamid vagy -alkoholát kialakulását az addig kék 35 színű oldat elszíntelenedése is jelzi. A reakciókeveréket megfelelő ideig keverjük, majd metilhalogenidet — előnyösen metiljodidöt -— csurgatunk hozzá önmagában vagy pl. éterben oldva és ismét intenzíven keverjük. A metilezés be-40 fejeződése után a reakcióelegyet az előzőek szerint dolgozzuk fel. Ezen az'.r

úton' nemcsak a találmány szerinti módon előállított dihidro-lizergsavak és azok származékainak metilezését végzhetjük el, hanem más úton előállított ve-45 gyülétekét is. A metilezést előnyösen nátriumamid vagy nátriumetilát bázis jelenlétében végezhetjük. A reakció úgy is végbemegy, ha nem a reakció 50 keverékben alakítjuk ki az alkilezéshez szükséges bázist, hanem azt előre elkészítve adjuk az elegyhez. Ehhez a reakcióhoz 3—6 mól alkálifémamid vagy alkálifémalkoholát szükséges és ugyanilyen feleslegben célszerű a metiljodidöt is 55 alkalmazni. Ügyelni kell arra, hogy az alkálifémes redukció közben a cseppfolyós ammónia ne hűljön le —40 C° alá. Nagytisztaságú anyagok nyerése céljából a termékeket szilikagél oszlopon végzett kromato-60 gfafálással tisztítjuk. Az eluálást pl. alkoholvíz-kloroform eleggyel végezhetjük. Amennyiben izolizergsavból vagy izolizergsav-származékokból állítunk elő- 0,10-dihidro-származékot, akkor "minden esetben két sztereó-izomer dihidro-izoli-65 zergsav-származék keletkezik, miután a hidrogé-2