161090. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9,10-dihidro-lizergsav, 9,10-dihidro- izolizergsavak és származékaik előállítására

MAGYAK NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADAIMI LEÍRÁS SZOLGALATI TALÁLMÁNY Bejelentés napja: 1970. V. 18. (GO—1135) Közzététel napja: 1972. II. 28. Megjelent: 1974. II. 28 161090 Nemzetközi osztályozás: C 07 d 43/20 Feltalálók: Magóné Karácsony Erzsébet, oki. vegyész, 30% Dr. Borsi József orvos, 30% Balogh Tibor, oki. vegyészmérnök, 30%, Wolf Lajos, oki. gyógyszerész, 10%, Budapest Tulajdonos: Gyógyszerkutató Intézet, Budapest Eljárás 9,10-dihidro-lizergsav, 9,10-dihidro-izolizergsavak és származékaik előállítására A találmány tárgya eljárás az I általános képletű 9,10-dihidro-lizergsav, 9,10-dihidro-izolizergsavak és származékaik, valamint szervetlen, vagy szerves savakkal alkotott savaddiciós sóik előállítására, — a képletben Rí hidrogénatomot 5 vagy metil-csoportot jelent és R2 jelentése hidröxil- vagy amino-csoport, vagy egy vagy több hidroxil-csoporttal helyettesített egyenes vagy elágazó szénláncú alkilamin-csoport, vagy III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI és XII képletű 10 csoport. Az ergolén-vázas vegyületek a gyógyászatban évtizedek óta igen hasznos szerepet töltenek be. A legintenzívebb kutatás világszerte az ún. természetes iszármazékok szintézisére és a lizergsav 15 elsősorban aminoalkoholokkal képzett amidjainak előállítására irányul. Ezek a vegyületek sokirányú hatással rendelkeznek. A lizergsav-aminoalkoholok általában erős specifikus antiszerotonin hatásúak. Ismert azonban, hogy gyakran 20 okoznak nem kívánatos idegrendszeri hatásokat és patológiás érelváltozásokat is. A lizergsav A9,10

helyzetű telítetlen kettős kötésének telítésekor kapott dihidro-lizergsav- 25 származékoknál az ilyen jellegű mellékhatások hosszú klinikai tapasztalatok alapján sem váltak ismeretessé. Elsősorban emiatt az ergolénváz 9,10-helyzetű kettőskötésének hidrogénezése már régi törekvés; különösen a peptid-alkaloid 30 sorban állítottak elő értékes dihidro-származékokat (ilyen pl. a dihidro-ergotamin, dihidro-ergokriptin, dihidro-ergokrisztin, dihidro-ergokornin, stb). A 9,10-dihidro-lizergsav-származékok előállítására ismert eljárások szerint a megfelelő lizergsav-származékokat katalitikusan hidrogénezik, katalizátorként palládium-fémet vagy csontszenes palládiumot alkalmazva (Stoll és Hofmann Helv. Chim. Acta 26, 922 (1943). A félszintetikus dihidro-lízergsav-származékok kiindulási anyagaként szolgáló dihídro-lizergsavat, dihidro-izolizergsavat, illetve ezek azidjait valamely «előbb említett természetes sorba tartozó lizergsav-peptid katalitikus hidrogénezésével, majd a peptid-rész ezt követő hidrolízisével nyerték [Stoll, Hofmann és Petrzilka, Helv, Chim, Acta 29, 635 (1946); .232 366 és 390 265 sz. svájci szabadalmi leírások; Jacobs és Craig, J. Biol. Chem. 115, 227 (1937)]. A félszintetikus származékokhoz szintén kiindulási anyagként szolgáló l-alkil- vagy 1-aril-9,10-dihio.ro-lizergsavat a jelenleg ismert eljárás szerint úgy állítjuk elő, hogy a természetes sorba tartozó valamely lizergsav-peptidet 9,10-helyzetben katalitikusan hidrogéneznek, majd 1-helyzetben alkileznek és végül hidrolizálnak (988 001. sz. angol szabadalmi leírás, 386 440 sz. svájci szabadalmi leírás szerint úgy jutnak 1--alkil-9,10-dihidro-lizergsav-származékokhoz, 161090