161080. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászati hatású bisz-kromon-vegyületek előállítására
v 161080 8 lános képletű vegyületeket a ciklizálás xelőtt izoláltuk. A találmány oltalmi körébe tartoznak azonban azok az eljárási változatok is, amelyekben elkülönítés vagy izolálás nélkül a közbenső vegyületek közvetlenül ciklizálódnak abban a reakciókeverékben, amelyben a teljes folyamat végbemegy. A leírt eljárások során az (I) általános képletű vegyületek szabad sav vagy származékok alakjában képződhetnek. A találmány oltalmi körébe tartoznak azok a további eljárási műveletek is, amelynek során a fenti eljárások szerint előállított termékekből a szükségessé váló izolálási és tisztítási műveletek után szabad sav alakú végtermékeket állítunk elő, vagy egy előállított származékot valamely más származékká alakítunk át. A szabad sav-származék előállítására, valamint egyik származéknak a másik származékká történő átalakítására, valamint az egyes végtermékek izolálására és tisztítására, irányuló műveletek ismert módon végezhetők, például az alkilészterek, ammónium-, alkálifém- vagy alkáliföldfémsók, az ammóniából leszármaztatható amidok, a primer vagy szekunder alifás vagy aromás aminők vagy aminosavak előállítására ismeretessé vált eljárások segítségével. Ezek az eljárások felhasználhatók továbbá arra is, hogy a végtermékben levő más funkciós csoportok származékait is előállítsuk. A találmány szerinti eljárásban használt (II) általános képletű vegyületek előnyösen úgy állíthatók elő, hogy valamely (VI) általános képletű vegyületet vagy annak származékát és valamely (VII) általános képletű vegyületet vagy annak származékát — ahol P, Q, P1 és Q 1 egyaránt hidrogénatom, 1—6 szénatomos alkilvagy alkoxi-csoport, R2 és E.3 szubsztituens alku- vagy aril-csoport — egy vagy több lépésben az AM és BN vagy valamely AX*B általános képletű vegyületekkel — amely képletben A és B szubsztituens oly csoportokat vagy funkciót beleértve telítetlen kötést is, képvisel, amely a (VI) és (VII) általános képletű vegyületek fenolos hidroxil-csoportjaival vagy azok funkciós származékaival, mint pl. az acetoxi-csoporttal reagálni képes éterkötés kialakítása közben, míg M és N olyan csoportokat jelent, amelyek egymással történő reakciója során az X1 csoport kialakítható, mely utóbbi vagy X szubsztituens jelentésével rendelkezik, vagy az A és B csoportok maradékával az X szubsztituenst képezi — reagáltatunk. Az A és B csoportokra példaként a halogénatomokat és más anianképző csoportokat, mint tozilátot vagy metánszulfonát-csoportokat említjük. Az A és B csoportok továbbá az M, N vagy X1 csoportok egy részét is képezhetik, mint pl. ilyen eset áll fenn az epoxid-csoport vagy az etilénes jellegű kettős kötés esetében. A megfelelő A és B csoportok közé tartoznak tehát az egyes halogénatomok, mint a klórT vagy brómatom, a tozilát- és metilszulfonát-csoportok, továbbá részben vagy egészben az M, N és X 1 csoportok, epoxid-kötések vagy etilénes jellegű kettős kötések. Az A és B csoport nem szükségképpen azonos jelentésű, míg az —OCH2 —CHOH—CH 2 0-kötést eredményező AX1 —B vegyületek közé tartozik a O 40 CH2 -CH-CH 2 C1 10 képletű vegyület és az allilbromid. Az N és M csoportokra megfelelő példaként említjük a véghelyzetű hidroxil-csoportokat és a véghelyzetű metilénhalogenid-csoportökat, amely az M és N csoportok maradékai között egymással konden-15 zálódva éter-kötést eredményeznek. Megjegyezzük azt, hogy az egymással reakcióba lépő M és N csoportok adott esetben aktiválást igényelnek, például a halogénatom bevezetését az éterkötés kialakítása után. Ennek folytán célszerűen 20 az AM és BN vegyületek olyan prekurzorait használjuk, amelyben az M és N csoportokban a reakcióképes szubsztituensek hiányoznak, vagy azok az éterkötés kialakítása közben védve vannak, de később a molekulába feltétlenül 25 bevezetésre kerülnek. Az —OXO-kötés képzésére alkalmas módszerek megegyeznek az általánosan ismert éterkötés kialakítására irányuló módszerekkel. Ha az éterkötés kialakítását több lépésben végezzük, 30 akkor minden egyes lépést a szokásos módon kivitelezünk attól függően, hogy kondenzációs vagy addíciós reakcióról van szó. A találmány szerinti eljárás részleteit az alábbi kiviteli példákon ismertetjük, amelyek-35 ben a megadott „rész" és „százalék" értékeken mindenkor „súlyrész" vagy „súlyszázalék" értendők, feltéve, ha egyéb megjelölés nincsen. 1. példa a) l,3-bisz-(4-metil-8-acetilkumarin-7--iloxi)-propán-2-ol 109 rész 4-metil-7-hidroxi-8-acetil-kumarin, 35 rész káliumkarbonát, 26 rész epiklórhidrin és 45 1250 rész izopropanol szuszpenzióját 1 rész 40 '%os vizes benzíl-trimetil-ammóniumhidroxidoldattal reagáltatunk keverés közben és 65 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. 50 1000 rész izopropanolt desztillációval eltávolítunk és a visszamaradt sűrű masszát 500 rész vízzel felhígítjuk. A képződött szilárd anyagot kiszűrjük és kevés etanolból átkristályosítjuk. 16 rész l,3-bisz-(4-metil-8-acetilkumarin-7-iloxi)-55 -propán-2-ol-hoz jutunk fehér kristályos, szilárd termék alakjában, amelynek olvadáspontja 234 C° b) l,3-bisz-(2-acetil-3-hidroxifenoxi)-propán-2-ol 60 16 rész a) szerint előállított l,3-bisz-(4-metil-8-acetilkumarin-7-ik>xi)-propán-2-ol-t 160 rész :10i0 /oos nátriumhidroxid oldatban szuszpendálünk és 3 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Forralás után a reakciókeveréket le-65 hűtjük és híg sósavval megsavanyítjuk. / 4
