161076. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiokarbamidometil-ergolinszármazékok előállítására

MAGTAB NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS 161076 é9HK Nemzetközi osztályozás: lsl# Bejelentés napja: 1970. VII. 17. (FA—871) C 07 d 43/20 ^p Olaszországi elsőbbsége: 1969. VII. 18. (19791 A/69) -ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1972. II. 28. Megjelent: 1974. V. 31. Feltalálók: • Arcari Giuliana, biológus, Fregnan Gian Carlo, vegyész Temperilli, Aldemio, vegyész ülivi Pietro, vegyész, Olaszország Tulajdonos: Societa Farmaceutici Italia cég Milano, Olaszország. Eljárás tiokarbamidometil-ergolin-származékok előállítására A találmány tárgya eljárás új, ulcusgátló hatással rendelkező ergolin-származékok előállítására. A találmány szerint előállítható vegyületek, amelyek jelentős ulcusellenes hatással rendelkeznek, és így a gyógyászatban alkalmazna- 5 tók, a (III) általános képletnek felelnek meg — ahol R jelentése hidrogénatom vagy metil-csoport, Rí és R2 jelentése hidrogénatom, 1—6 szénatomos alkil-, -alkenil-, 5—6 szénatomos cikloalkil-, 10 aril- vagy aralkil-csoport, X jelentése hidrogénatom vagy metoxi-csoport, és a 8 és 10 helyzethez kapcsolódó szubsztituensek 8a-,10/?-, vagy 8/?-,10a-helyzetben helyezkedhetnek el, azonban ha Rí hidrogénatomot és R2 15 metil-, buttl- vagy allil-csoportot jelent, a szubsztituensek 8a-,10/?-helyzetűek -lehetnek. A (III) általános képletű vegyületeket a találmány szerint az (A) reakcióegyenletben vázolt módon állíthatjuk elő. A képletekben X, R, R4 20 és R2 jelentése a fent megadott. A kiindulási anyagként felhasznált (I) általános képletű 8-aminometil-származékot úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő 8-ámino-vegyületet ismert módon litiumalumíniumhidriddel redu- 25 káljuk (3 238 211. sz. USA-szabadalmi' leírás, 739 809. sz. belga szabadalmi leírás). Az (I) általános képletű kiindulási anyagot ezután megfelelő szerves oldószer, pl. diklóretán vagy kloroform jelenlétében tiofoszgénnel rea- 30 gáltatjuk. A reakciót alacsony hőmérsékleten, 0—10 C°-on kezdjük el, és magasabb 10—40 C° közötti hőmérsékleten tesszük teljessé. A fenti reakcióban végtermékként (II) általános képletű 8-tiocianometil-vegyületeket kapunk, amelyéket ezután NHR1R2 általános képletű aminokkal — ahol Rí és R2 jelentése a fent megadott — kondenzálunk. A kondenzációs reakciót megfelelő szerves oldószerben, pl. valamely alkoholban vagy éterben, az oldószer forráspontján hajtjuk végre. A reakció során kapott (III) általános képletű vegyületeket szokásos módszerekkel, így extrakcióval és kristályosítással különítjük el és tisztítjuk. A (III) általános képletű vegyületek elsősorban az emésztő szervrendszer károsodásainak kezelésére használhatók fel. A (III) általános képletű vegyületek toxicitása igén csekély, általában az LDso-érték szubkután beadás esetén egéren 100 mg/kg felett, patkányon 600 mg/kg felett van. A találmány szerint előállítható vegyületek pl. a vérnyomást nem befolyásolják, és nem rendelkeznek antikolinerg hatással. A (III) általános képletű vegyületek farmakológiai tulajdonságait kifejlett hím patkányokon vizsgáltuk. Az állatokat 4 órán át kikötöttük, és ezalatt egyidejűleg kétféle, sztresszhatást kiváltó ingernek tettük ki. Az állatok 161076