161069. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nagy tisztaságú fokú, optikailag aktív treo-2-amino-1- (4-metilmerkaptofenil)- 1,3-propándiol előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGALATI TALÁLMÁNY Bejelentés napja: 1970. VI. 12; (EE—1823) Közzététel napja: 1972. II. 28. Megjelent: 1974.11.28. 161069 Nemzetközi osztályozás: C 07 c 91/20 Feltalálók: Budai Zoltán, gyógyszervegyész-szakmérnök 35",',,, Berényi Dánielné, oki. vegyészmérnök 25%, Dr. Benkó iPál, oki. vegyészmérnök, 10%, Magdányi László, oki. vegyészmérnök, 10%, Dr. Pallos László, oki. vegyészmérnök 20%, Budapest. Tulajdonos: EGYT Gyógyszervegyészeti Gyár, Budapest Eljárás nagy tisztasági fokú, optikailag aktív treo-2-amino-l-(^'-metilmerkaptofeniÖ-ljS-propándiol előállítására Találmányunk tárgya eljárás a D-(—)- és L-(+)-treo-2-amincKl-(4'-metilrnerkaptofeml)^ -1,3-propándiol előállítására, a racém vegyület rezolválása útján. A D-(—)'treo-2-amino-l-(4'-metilmerkaptofenil)-l ,3-propándiol a tiofenikol 5 nevű értékes antibiotikum közbenső terméke. Egy ismert eljárás szerint a racém treo-2-amino-l-(4'-metilmerkaptof enil)-l ,3-propándiol rezolválását úgy végzik, hogy a racém bázist metanolban ekvivalens mennyiségű D—(+)-borkő- 10 savval reagáltatják, a kevésbé oldódó sót elkülönítik, majd a diasztereomer sókat külön-külön erős bázissal megbontják, és a kapott optikailag aktív bázist többszöri átkristályosítással tisztítják. Az eljárás hozama kisebb, mint 15%. [J. 15 Am. Chem. Soc. 74,5475-8, (1952)]. Az ismert eljárás hátránya a rendkívül alacsony hozamon kívül, hogy a rezolválószer nem regenerálható, továbbá, hogy megfelelő tisztása- 20 gú terméket csak többszöri átkristályosítás után lehet előállítani, végül hátránya az is, hogy oldószerként az igen mérgező metilalkoholt használják. Kísérleteink során meglepő módon azt talál- 25 tuk, hogy a DL-treo-2-amino-l-(4'-metilmerkaptofenil)-l,3-propándiol rezolválását igen egyszerűen, és nagy hozammal hajthatjuk végre, ha rezolválósavként D-(—)-dibenzoilborkősav-fél- '".! dimetilamidot használunk. 30 A rezolválást előnyösen erős ásványi sav jelenlétében hajtjuk végre. Két mól DL-treo-2--8mino-l-(4'-metilmerkaptofenil)-l ,3-propándiol rezolválásához célszereűn egy mól D-(—)-dibenzoilborkősav-féWimetilamidot és egy mól erős ásványi savat használunk fel, és a sóképzést oldószerben — előnyösen vízben — végezzük. A reakció során a D-(—)-treo-2-amino-l-(4'-metilmerkaptof enil)-l ,3-propándiol D-(—)-dibenzoilborkősav-féldimetil-amid só kiválik, míg a másik antipód, az L-(+)-treo-2-amino-l-(4'-metilmerkaptof enil)-l ,3-propándiol ásványi savas sója az anyalúgban marad. Az antipódok sóit oldhatóságuk alapján elválasztjuk, majd bázissal — célszerűen ammóniumhidroxiddal — felszabadítjuk az optikailag aktív treo-2-amino-l-(4'-metilmerkaptofenil)-l,3-propándiolt. Erős ásványi savként célszerűen sósavat használunk. A racém treo-2-amino-l-(4'-metilmerkaptofenil)-l ,3-propándiol, D-(—)-dibenzoilborkősav-féldimetilamid és az ásványi sav aránya célszerűen 1 :0,5 :0,5, azonban ettől eltérő is lehet. Eljárhatunk úgy is, hogy a DL-treo-2-amino-l-(4'-metilmerkaptofenil)-l,3-propándiol ásványi savas sójából indulunk ki, és a sóhoz D-(—)-dibenzoil^borkősav-féldimetilamidot, és azzal ekvivalens mennyiségű bázist adunk. A reakciőél.égye.t alfent ismertetett módon dolgozzuk fel. 161069