161045. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-helyettesített amino-pirido-tieno-pirimidin-származékok és ezek sói előállítására

19 161045 20 95%-os etanolt adunk és a kivált kristályokat lenuccsoljuk. Metilén-klorid-petroléter-elegyből történő átkristályosítás után a XXV képletű cisz-4(/?-morfolino-etilamino)-6,8-bisz-(p-klórfenil)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4',3' : 4,5] tieno[2,3-d]pirimidint kapjuk, amelynek olvadáspontja 196—197°, kitermelés: 55%. 7. Példa 8 g cisz-4-klór-6,8-bisz^(p-klór-fenil-7-metil-5,6,7,8-tetrahidro-piíido[4',-3' : 4,5]tieno[2,3 -d]pirimidint 30 ml N,N,N'-tiretil-etilénadiaminnal 15 percig 145°-ra előmelegített oaljfürdőben melegítünk. Lehűtés után a reakcióelegyhez 40 ml etanolt adunk és a kivált kristályokat leszívatjuk. A fenti módszerrel a XVI képletű cisz-4-[N-jff-dietilaminoetil)-etilamino]-6,8-bisz -(p-klórfenil)-7-metil-5,6,7,8—tetrahidro-pirido[4',3 : 4,5] tieno [2,3-d] pirimidin olvadáspontja 153—154°, kitermelés: 78%. 8. példa Az előző példákban leírt módszerrel 4-klór-7--izopropil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4',3' : 4,5] tieno [2,3-d] pirimidin és /?-dimetilamino-etilamin reagáltatásával a XVII képletű 4-(/?-dimetilamino-etilamino)-7-izopropil-5,6,7,8-tetrahid-< ro-pirido [4',3'q4,5]tieno[2,3-d]-pirimidin állítható elő. A kiindulóanyagként használt 4-klór-7-izopropil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido [4,3':4,5] tieno [2,3-d]-pirimidint az alábbi módszerrel készíthetjük : 14,1 g l-izopropil-(4)-piperidon, 8,4 g ciánacetamid és 3,5 g kén 30 ml vízmentes etanolban képzett szuszpenziójához keverés közben 10 ml morfolint adunk és a reakcoóelegyet 3 óra hoszszat 40°-on, majd 4 óra hosszat 60°-on tovább keverjük. Lehűtés után a reakciótermékhez 250 ml vizet adunk és azt kloroformmal extraháljuk. A kloroformos kivonatokat vízzel mossuk, nátriumszulfát felett megszárítjuk és bepároljuk. A kapott bepárlási maradékot 400 ml éterrel felforraljuk, az éteres oldatot szűrjük és erősen bepároljuk, amikor is a 2-amino-3-karbamil-6-izopropil-4,5,6,7-tetrahidro-tieno [2,3-c] piridin kiválik. A nyers terméket éter-petroléter elegyből átkristályosítjuk, olvadáspontja 112—114°. Ha a fenti amidot az előző példákhoz hasonlóan formamiddal reagáltatjuk, akkor a 4-hidroxi-7-izopropil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4', 3' : 4,5] tieno [2,3-d]-pirimidinhez jutunk. Az előbbi pirimidin-származék átalakítása hidrokloriddá, és foszforoxikloriddal való reagáltatása az előző példákkal azonos módon végezhető, majd az így kapott 4-klór-7-izopropil-5,6,7,8-tetrahidro-pirirdo[4',3' : 4,5] tieno [2,3--d] pirimidin szokásos módon alakítható át hidrokloriddá. A fentiekben leírt 2-amino-3-karbamil-6-benzil-4,5,6,7-tetrahidro-tieno [2,3-c] piridin a megfelelő 3-cián-származék hidrolízisével készíthető. Másfelől a 3-cián-«zármazékot az alábbi módszerrel állítjuk elő: 28,2 g l-iropropil-(4)-piperidon, 13,2 g malonsavdinitril és 7 g kén keverékéhez 60 ml víz-5 mentes etanolban keverés közben 20 ml morfolint csepegtetünk. A morfolin hozzáadása után a reakcióelegyet 40°-on még 3 óra hosszat keverésben tartjuk. A kivált kristályokat lenuccsoljuk és izopropanolból átkristályosítjuk. Az így 10 kapott 2-amino-3-cián-6-izopropil-4,5,6,7-tetrahidro-tieno [2,3-c] piridin olvadáspontja 174— 175°, kitermelés: 36,5%. 15,5 g előbbi bázist forró etanolban feloldunk, majd ehhez 70 ml 1 n etanolos sósavat adunk. 15 A kivált kristályokat lenuccsoljuk és etanol-víz elegyből átkristályosítjuk. A 2-amino-3-cián-6--izopropil-4,5,6,7-tetrahidro-tieno [2,3-d] piridin olvadáspontja 222—223°. 20 9. Példa Az előző példákkal analóg módon 4-klór-7--izobutil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4',3' : 4,5]tieno[2,3-d]-pirimidin és /?-pirrolidino-etilamin 25 reagáltatásával a XVIII képletű 4-(/?-pirrolidinoetilamino)-7-izobutil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido [4',3' : 4,5]tieno[2,3-d]pirimidin állítható elő. A kiindulóanyagként használt 4-klór-7-izobutiÍ-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4',3':4,5]tieno 30 [2,3-d]-pirimidint az alábbi módszerrel készíthetjük,: 31 g l-izobutil-(4)-piperidon, 13,2 g malonsavdinitril és 7 g kén 60 ml vízmentes metanolban képzett szuszpenziójához keverés közben 20 ml 35 morfolint csepegtetünk, majd a beadagolás után a reakcióelegyet 40°-on még 3 óra hosszat keverjük. Lehűtés után a reakcióterméket leszívatjuk. Az izolált terméket forró vízmentes etanolban feloldjuk és etanolos sósavat adunk hozzá. 40 Jeges vízzel történő hűtés után a kristályokat leszívatjuk és etanolból átkristályosítjuk. Az így kapott 2-amino-3-cián-6-izobutil-4,5,6,7-tetrahidro-tieno [2,3-c] piridinhidroklorid-hidrát olvadáspontja 208—209°, kitermelés: 50%. 45 Ha az előbbi módon kapott nitrilt a megfelelő amiddá hidrolizáljuk és az amidot az előbbi példák szerint formamiddal reagáltatjuk, akkor a 4-hidroxi-7-izobutil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido [4',3' : 4,5] tieno [2,3-d]-pirimidinhez jutunk. 50 Az előbbi vegyületet a fentiekben ismertetett módszerrel hidroklorid-sóvá, a hidroklorid-sót pedig foszforoxikloriddal reagáltatva 4-klór-7--izobutil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4',3' : 4,5]tieno [2,3-d] pirimidinhez jutunk, amelyet szokásos 55 módszerrel hidroklorid-sóvá alakíthatunk át. A pirimidin-gyűrűvé történő kondenzációhoz felhasználhatók még az alábbi módon előállított vegyületek is: 18,5 g l-izobutil-(4)-piperidon, 13,5 g ciánecet-60 sav-etilészter és 4,17 g kén 30 ml vízmentes etanolban képzett szuszpenziójához keverés közben 17 ml morfolint csepegtetünk, majd az elegyet 3 óra hosszat még 40°-on keverjük. A reakcióelegyet ezután vízre öntjük és a kivált kristályo-65 kat leszívatjuk, végül etanol-víz-elegyből átkris-10