161045. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-helyettesített amino-pirido-tieno-pirimidin-származékok és ezek sói előállítására

23 Í61Ó4S 24 sav^-etilészter és 3,5 g kén keverékének 30 ml vízmentes etanolban képzett szuszpenziójához keverés közben 10 ml morfolint csepegtetünk, majd az elegyet 40°-on még 3 óra hosszat keverjük. Jeges vízben az elegyet lehűtjük, amikor is a reakciótermék kikristályosodik. Ezt leszívatjuk és izopropanolból átkristályosítjuk. Ily módon a 2-amino-3-karbetoxi-6-benzil-4,5; 6 7-tetrahidro-tieno [2,3-c] piridin állítható elő, amelynek olvadáspontja 112—113,5°, kitermelés: 84%. 15,8 g előbbi piridin-származékot forró etanolban feloldunk, majd 50 ml 1 n etanolos sósavat adunk hozzá. A kivált terméket leszívatjuk és etanolból átkristályosítjuk. Ekkor a 2-amino-3--karbetoxi-6-benzil-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-hidroklorid sójához jutunk, amelynek olvadáspontja 219—222°. 15.8 g 2-amino-3karbetoxi-6-benzil-4,5,6,7-tetrahidro-tieno [2,3-c] piridint 70 ml metanolban és 70 ml 2 n nátriumhidroxidban 3 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forralunk. Forralás után az elegyet fele térfogatra bepároljuk és 2 n sósavval megsavanyítjuk. A kivált anyagot leszívatjuk, 100 ml etanollal felkeverjük, majd ismét lenuccsoljuk. Ily módon a 2-amino-3-karboxi-6-benzil-4,5,6,7-tetrahidro~tieno [2,3-c] piridinhidroklorid állítható elő, amelynek olvadáspontja 200° (bomlik). Az előbb leírt 2-amino-3-karbamil-6-benzil-r4,-5,6,7-tetrahidro-tieno [2,3-c] piridin a megfelelő 3-cián-származék hidrolízise útján is előállítható. A 3-cián-származékot pedig a következő módszerrel készítjük: 18.9 g l-benzil-(4)-piperidon, 6,6 g malonsavdinitrii és 3,5 g kén keverékéhez 30 ml etanolban 10 ml morfolint csepegtetünk keverés közben, majd a szuszpenziót még 15 percig 45°-on keverjük. A kikristályosodott reakcióterméket izopropanolból átkristályosítjuk. Az így kapott 2-amino-3-cián-6-benzii-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin olvadáspontja 152—153°, kitermelés: 85% • A kapott piridin-származékból 15 g-ot forró etanolban feloldunk, majd 51 ml 1 n etanolos sósavat adunk hozzá, amikor is a 2-amino-3-karbetoxi-6-benzü-4,5,6,7-tetrahidro-tieno [2,3-c] piridin hidroklorid-sója kikristályosodik, olvadáspontja 240—242° (bomlik). 12. Példa 2,4 g 2,7-dimetil-4-hidroxi-6,8-difenil-5,6,7,8--tetrahidro-pirido[4',3' : 4,5]tieno[2,3-d]pirimidint 50 ml íoszforoxikloridban 0,5 ml trietilamin jelenlétében keverés közben visszafolyató hűtő alatt forralunk. A reakcióelegyet forralás után vákuumban teljesen bepároljuk, a maradékot metilénlkloridban feloldjuk és az oldatot ammonias jeges vízbe öntjük. A metilénkloridos fázist elválasztjuk, a vizes fázist pedig metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített metilénkloridos kivonatokat megszárítjuk és bepároljuk. A kapott 2,7-dimetil-4-klór-6,8-difenil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4',3' : 4,5]tieno[2,3-d]pirimidinből álló maradékot 15 ml dimetilaminoetilaminnal 10 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékhoz pedig vizet adunk. A kivált kristályo-5 kat lenuccsoljuk, vízmentes etanolban feloldjuk, majd feleslegben etanolos sósavat adtunk hozzá. Éter hozzáadása után a kivált kristályokat lenuccsoljuk és etanol-éter-elegyből átkristályosítjuk. Az így kapott XXI képletű 2,7-dimetil-4-10 -(^-dimetilamino-etilamino)-6,8-dif enil-5,6,7,8; -tetrahidro-pirido[4',3' : 4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-dihidroklorid olvadáspontja 215° (bomlik), kitermelés: 53%. A kiindulóanyagként használt 2,7-dimetil-4-15 hidroxi-6,8-difenil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido [4',3' : 4,5] tieno[2,3-d] pirimidin az alábbi módszerrel állítható elő: 72,7 g 2-amino-3-karbamil-5,7-difenil-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro^tieno [2,3-c] piridint 500 ml 20 ecetsavanhidridben 6 óra hosszat visszafolyató, hűtő alatt forralunk. A reakcióelegyet 0°-ra lehűtjük és a kivált kristályokat lenuccsoljuk. A kapott terméket 1 kg oszlopba betöltött szilikagél (Merck-féle szilikagél, 0,05—0,2 mm szemese-25 méretű) segítségével 9:1 arányú kloroform-etilacetát-eleggyel kromatográfiás úton elválasztjuk. A középső frakciókat egyesítjük és metilénkloT rid-petroléterelegyből átkristályosítjuk. Az így kapott 2,7-dimetil-4-hidroxi-6,8-difenil-5,6, 30 -tetrahidro-pirido[4',3' : 4,5]tieno[2,3-d]pirimidin olvadáspontja 255—25.6°. További kiindulóanyagpk, amelyekben a szabad vagy észterezett karbonil-esoport szokásos módon karbamil-csoporttá alakítható át, pl. a 35 következő módszerrel állíthatók elő: 12,0 g 2^amino-3-karbetoxi-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-tieno [2,3-c] piridint 30 ml jégecetben feloldunk és keverés közben 10 ml acetil-klori-40 dot adunk hozzá, majd 70°-on még 10 percig keverjük. A reagáltatás után az elegyet bepároL-juk, a maradékot vízben feloldjuk és a vizes oldatot telített nátriumkarbonát-oldattal 9 pH-értékre állítjuk be. A kivált terméket leszívatjuk 45 és kloroform-petroléter-elegyből átkristályosítjuk. Az így kapott 2-acetilamino-3-ikarbetoxi-&-r -metil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin olvadáspontja 140—142°, kitermelés: 66%. 15 g előzőekben készített piridin-származék-50 hoz 125 ml vízmentes etanolt adunk és az etanol oldatot 53 ml 1 n etanolos sósavval kezeljük. Éter hozzáadására jéggel való hűtés közben a 2--acetilamino-3-karbetoxi-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-tieno [2,3-c]-piridin-hidroklorid sója vá-55 lik ki, amelynek olvadáspontja 204—206°. 7 g 2-acetUamino-3-&arbetoxi-6-metil-4,5,6,7» -tetrahidro-tieno[2,3-e]-piridint 35 ml 2 n nátriumhidroxiddal és 35 ml 2 n metanollal 30 percig visszafolyató hűtő alatt forralunk. A reakció-60 elegyet forralás után vízsugárszivattyúval elérhető vákuumban bepároljuk, a maradékhoz pedig 35 ml 2 n sósavat adunk. Állás után a 2--acetilamino-3-karboxi-6-metil-4,5,6,7-tetrahidrotieno [2,3-c] piridin kikristályosodik, olva-65 dáspontja 215—218°, kitermelés: 63%-12