161043. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-dezacetoximetil-3-formil-7-acilamino-izocefalosporánsav-származékok előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1968. XI. 02. (Cl—831) Svájci elsőbbsége: 1967. XI. 03. (15418/67) Közzététel napja:-1972. II. 28. Megjelent: 1974. III. 30. 161043 Nemzetközi osztályozás: C 07 d 99/24 '•»iTM. ^^ ^^ ^ j- .at** i y Feltalálók: Tulajdonos: Dr. Bickel Hans vegyész, Binningen, dr. Bosshardt Rolf vegyész, Arles- CIBA—QEIGY AG., heim, dr. Fechtig Bruno vegyész, Binningen; dr. Müller Johannes vegyész, Basel, Svájc Ariesheim; dr. Peter Heinrich vegyész, Riehen, Svájc Eljárás 3-dizacetoximetil-3-formil-7-acilamino-izocefalosporánsav-származékok előállítására A találmány új eljárás cefalosporánszármazékoknak, mégpedig az I. általános képletű 3-dezacetoximetil-3-formil-7-acilamino-izocefalosporánsavnak (3-formil-7-acilamino-cef-2-em-4--karbonsav) — e képletben X valamely karbonsav acilgyökét képviseli — és e sav sóinak az előállítására. Ismeretes már e vegyületeknek totálszintézis útján történő előállítása (vö. 686 670 sz. belga szabadalmi leírás). Ismeretes továbbá az 0-dezacetil-7^acilamino-cefaiosporánsav-észtereknek ;a megfelelő 3-formil-vegyületekké való oxidálása (vö. Chamberlin és mtsai, J. Med. Chem. 10, 967, 1967), nem sikerült azonban eddig ezen az úton a szabad 4-Jkarbonsavak előállítása és az észtereket sem sikerült utólag a megfelelő szabad 4--karbonsavakká átalakítani. Meglepő módon azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek közvetlenül előállíthatók a (II) általános képletű vegyületek — ahol X jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel :— oxidációja útján. A találmány szerinti eljárást tehát lényegileg az jellemzi, hogy a (II) általános képletű vegyületekben az oximetil-csoportot formilcsoporttá oxidáljuk. A találmány szerinti oxidációt előnyösen oly oxidálószerekkel folytatjuk le, amelyek a dihidrotiazin-gyűrű kénatomját nem oxidálják, de alkalmasak a primer alkoholoknak, különösen az alfa, béta-telítetlen alkoholoknak aldehidekké 10 15 20 25 30 történő oxidálására. Erre a célra előnyösen pl. krómsav, mangándioxid, nikkelperoxid, inert hordozóra, pl. kovaföldre felvitt ezüstkarbonát, N-brómacetamid, N-brómszukcinimid, 2,3,5,6--tetraklór-l,4-benzokinon, elsősorban pedig 2,3--diklór-5,6-dicián-l,4-benzokinon jönnek tekintetbe. A reakció valamely, a reakció szempontjából közömbös oldószerben, pl. dioxánban, tetrahidrofuránban, dimetilszulfoxidban, etilacetátban, klórozott szénhidrogénben, mint kloroformban vagy metilénkloridban, előnyösen szobahőmérsékleten vagy mérsékelten (100 C°-ig) felemelt hőmérsékleten folytatható le. A kiindulóanyagként alkalmazásra kerülő (II) általános képletű vegyületek jó hozammal állíthatók elő a megfelelő izocefalosporánsavaknak a cefalosporánsavak dezacetilezésére ismert módon alkalmas mikroorganizmusok segítségével történő mikrobiológiai dezacetilezése útján, amint ez pl. az 1 080 904. sz. angol szabadalmi leírásban említett Bac. subtilis ATCC 6633 törzszsel lefolytatható. Meglepő, hogy az ilyen mikroorganizmusok az izocefalosporánsav dezacetilezésére is képesek, jóllehet az izocefalosporánsav konfigurációja valószínűleg lényegesen különbözik a cefalosporánsavakétól [vö. Abraham, Quarterly Rev. 21, 239, (1967)]. A (II) általános képletű vegyületeknek az említett mikroorga-161 043