161042. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 6,7,3,'4'-tetraetoxi-1-benzil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin molekula vegyületének előállítására
3 161042 4 vakkal (pl. ecetsav, propionsav) képezett sók néhány fizikai kémiai vizsgálati eredménye. A derivatográfiás vizsgálatok szerint az acetát és propionát sók esetében a savkomponens — a sókra jellemző módon — kvantitatíve eltávozik 150 C° illetve 158 C° csúcshőmérsékleten. A hangyasavas 'molekulavegyület esetében ezzel szemben a sztöchiometrikus 10,4% súlyváltozás csak 232 C° körüli hőmérsékleten következik be, többlépéses termikus bomlás következtében tehát savi komponensétől termikusan nem választható el. Potenciometrikus titrálással megállapítható, hogy a hangyasavval képezett molekulavegyület nem viselkedik gyenge bázis és gyenge sav sójaként, minthogy a hangyasavat a sósav nem szorítja ki (lásd: I. sz. ábrát, ahol a jelzések a következők: A = tetrahidroperparin és hangyasav vegyülete, B = tetrahidroperparinacetát, C = tetrahidroperparinpropionát. 224,3, 224,0 ill. 236,2 mg bemért mennyiségeket 20 ml vízben n HCL mérőoldattal 0,1 ml-es részletekben mikrobürettából Radiometer pH mérő indikátor mellett titráltunk. Az ekvivalencia pontokat a differenciák hányadosa módszerrel számítottuk. Az ábra a derivált titrálási görbéket szemlélteti). A megoszlási hányados vizsgálatakor is kitűnt továbbá, hogy a hangyasav valóban molekulavegyületet és nem egyszerű sót képez. Ismeretes ugyanis, hogy a Nernst-féle megoszlási hányados csak abban az esetben nem állandó, ha az oldott anyag molekularitása különböző kémiai egyensúlyi folyamatok révén (diszszociáció, asszociáció) az egyes oldószerfázisokban eltérést mutat. A tetrahidroperparin hangyasavval képezett molekulavegyületét víz-benzin rendszerben 20 C°-on vizsgálva megállapítottuk a Nernst-féle összefüggés alapján, hogy a megoszlási hányados 10—1 és 10~~4 mól. lit -1 tartományban nem állandó és az alábbi függvénnyel irható le: 1 2,53 K = 260-c Hasonló körülmények között a tetrahidroperparin ecetsavas és propionsavas sója állandó megoszlási hányadossal rendelkezik. Megállapítható tehát, hogy a megoszlási hányados alapján oldatban is molekulavegyületként viselkedik a tetrahidroperparin és hangyasav reagáltatásával találmányunk értelmében előállított vegyület. A találmányunk szerint előállított molekulavegyület a soktól eltérően igen jól oldódik vízben és szerves oldószerekben (lásd: példa). Az oldatok hónapokon át stabilisak. A vizes oldat pH-ja 5,0—6,0 közötti, tehát parenterális gyógyszerkészítményként is kitűnően felhasználható. Feltételezhetően a speciális oldhatóság okozta, bomlás nélküli felszívódásra vezethető viszsza a farmakológiai vizsgálatok során felismert új gyógyszerhatás is. Az új molekulavegyület megállapításaink szerint központi idegrendszeri hatással nem rendelkező étvágycsökkentő anyag, mely gátolja a renalis hipertónia kifejlődését. A készítmény rendkívül előnyösen alkalmazható a különösen idősebb korban gyakran fellépő, hipertóniával társult obesitas kezelésére. 5 Ez a felismerésünk megerősíti azokat az újabb tudományos elméleteket (1. pl. A. Burger. Medicinal Chemistry, 2nd Éd., p. 46. Interscience Publishers Inc, New York, I960.), melyek alátámasztják, hogy fontos gyógyszerhatások eseté-10 ben a fizikai tulajdonságok, pl. lipoidoldékonyság, megoszlási hányados stb. sokkal primerebb szerepet játszanak a farmakológiai hatás kialakulásában, mint a kémiai szerkezet. A találmányunk értelmében előállított mole-15 kulavegyület a gyógyszertartás ismert módszereivel készíthető ki tabletta, drazsé, porkeverék, pilula, kúp, oldat ill. injekciós készítmény stb. formájában, kívánt esetben oldószerek, csúsztató, vivő és töltőanyagok stb. hozzáadása után. 20 A molekulavegyületet kívánt esetben további, biológiai hatással rendelkező adalékanyagokkal is kombinálhatjuk. Így előnyösen adhatunk a gyógyszerkombinációba vérnyomássülylyesztő, kolesterincsökkentő, koronaria átáram-25 lást javító, diuretikus és szaluretikus hatású szereket. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük. A példákban a találmányunk szerint 30 előállított molekulavegyületet „termék"-nek jelöljük. Példák: 35 1. Szobahőmérsékleten 400,0 g (1,0 mól) 6,7,3',4-tetraetoxi-l-benzil-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin (tetrahidroperparin) bázist (Op: 98— 100 C°) 800 ml abszolút etanol és 70 ml (kb. 1,5 mól) 85%-os hangyasav elegyében oldunk. Egé-40 szén halványsárga oldatot nyerünk, melyet szálmentesre szűrünk, szobahőmérsékleten állni hagyunk. 1—2 óra múlva megjelennek az első kristályok és hamarosan az egész reakcióelegy sűrűn bekristályosodik. Éjszakán át állni hagyjuk jég-45 szekrényben, majd a kristályokat nuccsoljuk, kevés abszolút alkohollal fedjük, szárítjuk. 325 g hófehér, kristályos terméket nyerünk, mely tetrahidroperparin és hangyasav molekulavegyülete és 85—95 C° között olvad. Termelés 50 72,5%. Az anyalúgból II. generáció nyerhető, illetve a bázis regenerálható. Így az össztermelés gyakorlatilag kvantitatív. Perklórsavas titrálással a termék 99,0—100,0%-os tisztaságú. A termék oldékonysága szobahőmérsékleten (25 C°-55 on) néhány fontosabb oldószerben (g 100 ml oldószer) : víz 25 metanol 40 abszolút etanol 20 96%-os etanol 25 aceton 25 benzol 25 kloroform 65 diroetilformamid 40 2
