161004. lajstromszámú szabadalom • Eljárás PGF1 -típusú prosztaglandin-analógok előállítására
181004 9 10 gáció gátlásában, mintegy 25%-kal aktívabb a simaizmok ingerlésében, de a vérnyomáscsökkentést illetően kevésbé hatásos, mint a PGEi. Jóllehet valamennyi VII., VIII. és IX. általános képlet alá tartozó vegyület felhasználható a PGEi, PGFia, PGF^ és PGAi fentiekben megadott egy vagy több alkalmazási területén, a fenti vegyületek közül mégis egyesek különösen hasznosak, mivel lényegesen hosszabb hatásidőtartammal rendelkeznek, mint az általános képletek alá eső egyéb vegyületek, (a PGEí-et, a PGFia -t, a PGF^-t és a PGAt-et is beleértve), továbbá mert ezek előnyösen alkalmazhatók orálisan, szublingválisan, intravaginálisan vagy rektálisan is és nemcsak a szokásos intravénás, intramuszkuláris vagy szubkután injekciós ' vagy infúziós módon, ahogy azt a fentiekben az ismert prosztaglandiiiok és más VII., VIII. és IX. általános képlet alá tartozó vegyületek esetében leírtuk. Ezek a tulajdonságok előnyösek azért, mivel megkönnyítik ezen vegyületek szintjének kevesebbszer, rövidebb ideig alkalmazott, vagy kisebb adagokkal való egyenletes fenntartását a testben és lehetővé teszik a beteg számára a saját maga által történő használatot. Ezeknek a speciális vegyületeknek a képletét a csatolt rajzon a X.—XXII. képlet ábrázolja, ezekben m = 1—6, p = 0—7, n = 1—8, a = = 0-^4, b = 5—7 és e = 6 vagy 7; R« hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilgyök, vagy farmakológiailag elfogadható kation; Z etiléngyök egy vagy két fluoratommal, metilyagy etilgyökkel, vagy egy 3—4 szénatomos alkilgyökkel helyettesítve; Y izobutil-, terc-butil-, 3,3-difluorbutil-, 4,4-difluorbutil- vagy ,4,4,4-trifluorbutil-gyök, és a ^ jel azt jelenti, hogy a hidroxil-, a —(CH2)„—COOR13 vagy a —(CH2 ) m —Z—COOR13 gyök kapcsolódása a gyűrűhöz ct- vagy /J-helyzetű, Valamennyi képlet magában foglalja mindazokat a vegyületeket is, amelyekben az oldallánc hidroxilgyökének konfigurációja R vagy S. Az 1—4 szénatomos alkilgyökök például metil-, etil-, propil- vagy butilgyökök és ezek lehetséges izomer formái. R13 a X.—XXII. általános képletekben mint farmakológiai szempontból elfogadható kation valamely kvaterner ammóniumiont, vagy egy fém vagy ammónia vagy egy amin kationos alakját jelenti. Különösen, előnyös fém-kationok az alkálifémekből (pl. lítium, nátrium és kálium) és az alkáliföldfémekből (pl. magnézium és kalcium) származók, de egyéb fémek, mint például alumínium, cink és vas mint kationok, ugyancsak a jelen találmány oltalmi körébe tartoznak. Rt3 a X—XXII. általános képletekben, mint farmakológiai szempontból elfogadható amin-katiön valamilyen primer-, szekunder vagy tercier aminból származó kationt képvisel. Alkalmas aminők például a metilamin, dimetilamiri, trimetilamin, etilaimin,dibutilamjn, triizopropilamin, NT-metílhexllamin, decilamin, dodetilamin, allilamin, krotilamm, ciklopentilamin, diciklohexilamin, benzilamin, dibenzilamin, a-feniletilamin, /?-£eniletilamin, etiléndiamin, dietiléntriamin és hasonló legfeljebb 18 szénatomot tartalmazó alifás, cikloalifás és aralifás aminők, csakúgy mint a heterociklusos aminők, például piperidin, morfolin, pirrolidin, piperazin, valamint ezek rövidszénláncú alkilszármazékai, például l-metilpiperidin, 4-etilmorfolin, 1-izopropilpirrolidin, 2-metilpirrolidin, 1,4-dimetilpiperazin, 2-metilpiperidin, és hasonlók, valamint a szolubilizáló vagy hidrofil csoiportokat tartalmazó aminők, mint például a mono-, di- és trietanolamin, etildietanolamin, N-butiletanolamin, 2-ammo-l-butanol, 2-amino-2-etil-l,3-propándiol, 2-amino-2-ró.etil-l-propanol, trisz-(:hidroximetil)-aminometán, N-feniletanol-amin, N-(p-terc.-amilfenil)-dietanol-amin, galaktamin, N-metikglukamin, N-metil-glükózamin, efedrin, fenilefrin, prokain és hasonlók. R13 a X—XXII. általános képletekben, mint farmakológiai szempontból elfogadható kvaterner ammőnium-kation pL, tetrametilammónium. tetraetilammónium, benziltrimetuammónium, feniltrietilammónium vagy ezekhez hasonló lehet. A Z divalens etiléngyök (—CH2 —CH 2 —) helyettesítve van a szénatomjain, vagyis a- vagy ^-helyzetben a karboxilátesoporthoz képest. Így például Z lehet —CH2 —CHF—, —CHF—CH 2 —, —CH2 —CF 2 —, —CF2 —CH 2 —, —CHF—CHF—, —CH,-<;H(CH3)—, —CH(CH3 )—CH 2 —, —CH 2 — _C(CH3 ) 2 —; —C(CH3 ) 2 —CH 2 —, —CH(CH 3 )— —CH(CH3 )— képletű gyök,, és hasonlóan lehet etilgyökkel, vagy egy fluoratommal és egy metilgyökkel, vagy egy fluoratommal és egy etilgyökkel helyettesített. Z lehet még olyan etilénn gyök is, amely egyik szénatomján propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szak,-butil- yagy terc« -butil-helyettesítőt hordoz. Jóllehet valamennyi X—XXH. képlet alá tartozó vegyület rendelkezik a hosszantartó hatás és az orális, szublingvális, intravaginális é% rektális alkalmazhatóság előnyeivel, mégis az előbbi képlethez tartozó vegyületeknek létezik egy sokkal szűkebb csoportja, amelyeknek ezen tulajdonságai különösen nagyfokúak. Ezeknek a vegyületeknek hét szénatomos, terminális karboxilgyököt tartalmazó láncuk van, vagyis m = 4, illetve n —6, különösen azok, amelyek összesen 20 szénatomot tartalmaznak és a szénláncuk nem elágazó, vagyis ha p = 4,iDetve ha a = 1 és 1.) ¥ =» difluorbutil- vagytrifluorbutil-, 2.) Y= izobutil- vagy 3.) Y~ = tera-butil-gyök. Z lehetséges variációit is ih igyelembevéve a legnagyobb előnyöket alkalmazásuk során azok a vegyületek nyújtják, amelyekben Z egy fluoratommal vagy metilgyökkeí, vagy ugyanazon a szénatomon két fluoratommal vagy két metilgyotokel,: vagy á karton. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 »
