161004. lajstromszámú szabadalom • Eljárás PGF1 -típusú prosztaglandin-analógok előállítására
161004 35 36 D. 34 mg (6,7%) kristályos d,l-prosztaglandin Ei-metilészter S izomerje. A B. frakciót, vagyis a két monomezilátot a következő adatok jellemzik: kiemelkedő ionok a tömegspektrumban 350 (M—CH3SO3H), 332 (350—18), 301 (323—31), 300 (332—32), 319 (350—31), 318 (350—32). Infravörös abszorpció v = 3500, 1745, 1340, 1170, 920 cm-1 -nél. A mágneses magrezonanciában egy proton mint széles imultiplett 5,0—4,6 á-nál, 3 protonos szingulett 3,7 á-nál (OCH3), egy proton mint kettős dublett 3,41 á-nál, J = 7,5 és 3,5 cps, egy 3 protonnak megfelelő szingulett 3,1 <5-nál, (S—CH3) és a 6-endo ciklopropil hidrogénje mint multiple«; 0,85—0,5 <3-nál. A C. frakció, vagyis a d,l-15-izoprosztaglandin-Ei-metilészter ugyanolyan IR- és NMR-spektrummal rendelkezik, minjt az optikailag aktív 15 (R)-PGEi-metilészter. A tömegspektrum molekuláris.iont mutat 368, egyéb kiemelkedő ionokat 350, 332, és 297 tömegegységnél. A D. frakciót éter-Skellysolve B elegyből átkristályosítjuk, op. 55—57°. NMR- és IR-spektruma, valamint vékonyréteg-kromatográfiás tulajdonságai azonosak a természetes PGEi-metilészterrel. A tömegspektrum csúcsokat mutat 368, 350, 332 és 297 tömegegységnél, és ultraibolya abszorpció 278 m/i-nál (s = 26 000) van, az etanolban levő mintához egy kevés 50%-os vizes káliumhidroxid-oldat hozzáadása után. Analízis a C21H36O5 képlet alapján: Számított: 0 = 68,44%; H=9,85%; Talált: C= 68,08%; H = 9,92%. B. A XXVI. képletű a-oldalláncú (R7=CH 3 ) kevésbé poláros eritro izoimer a fenti módon kezelve 5% d,l-PGEi-metilésztert és azonos mennyiségben ennek 15-epimerjét eredményezi. C. A XXVI. képletű a-oldalláncú (R7=CH 3 ) polárosabb treo izomer hasonlóképpen 5% d,l-PGEi-metilésztert és 5,5% kitermeléssel ennek 15-epimerjét eredményezi. D. Az előbbiekkel megegyező módon a fenti szolvolitikus reakcióból kapott monomezilát-elegyet visszaalakítjuk bisz-meziláttá és szolvolizáljuk. Így (5% kitermeléssel d,l-PGEi-metil-metilésztert és azonos mennyiségben ennek 15--epimerjét kapjuk. 8. példa: d,l-Prosztaglandin E. 329 mg szárított mintához, amely a XXVI. képletű a-oldalláncú (R7 = H) glikolsav polárosabb eritro és treo izomerjéből áll, hozzáadunk 20 ml metilénkloridot, 3,3 ml triklóretanolt, 1,8 ml piridint, majd 0,33 g diciklohexílkarbodiimidet. Két órai 25°-on történő keverés után 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 65 az egész reakcióelegyet egy 100 g szilikagélt tartalmazó oszlopra öntjük. 2 liter, fokozatosan 25—75%-ois etilacetát-Skellysolve B eleggyel végzett eluálással 300 mg kívánt 6-exo-(l',2'-dihidroxiheptil)-2a-(6"-karboxihexil)-biciklo{3.1.0]hexán-3-on (XXVI. képlet, a-oldallánc)-$/?,/J-triklóretilésztert kapunk, amely kevés kristályos diciklohexilkarbamiddal szennyezett. Ennek az anyagnak egy 2 protonos szingulett je van 4,76 ő-nál, a triklóretilgyök protonjainak megfelelően, egyébként pedig NMR-je a megfelelő metilészterrel (XXVI. képlet, a-oldallánc, R7 = CH3) azonos. Az előbbiek szerint kapott 300 mg glikoltriklóretilésztert 7,5 ml piridinben oldva 0°-on nitrogénatmoszférában 0,8 ml metánszulfonilkloriddal kezeljük. 0°-on való 5 perc tartózkodás után az anyagot hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, és összesen két órán át keverjük. Ezután jégfürdővel újból lehűtjük és 5 ml vizet adunk hozzá; 0°-on 5 percig tartó keverés után etilacetátot adunk hozzá és kétszer vízzel, kétszer 1 n sósavval, majd nátriumhidrogénkarbanát-oldattal és telített nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradék (348 mg) vékonyréteg-kromatográfia szerint főképpen olyan anyagból áll, amely a kiindulási glifcolnál kevésbé poláros. Ehhez 8 ml acetont és 2 ml vizet adunk és a kapott oldatot 5°-on 68 óra hosszat nitrogén alatt állni hagyjuk. Ezután vizet adunk hozzá, az acetont vákuumban eltávolítjuk és a termékeket etilacetáttal extraháljuk. A kivonatot nátriumhidrogénkarbonát-oidattal, majd telített nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk, a nyers termék súlya 315 mg. 50 g szilikagélen végzett kromaitografálás és 1 liter 25—100%-ban növekvő mennyiségű etilacetátot tartalmazó etilacetát-Skelly B eleggyel, majd 5% metanolt tartalmazó metanol-etilacetát eleggyel végzett eluálás négy csúcsot eredményez. A 9—15. frakció (88 mg) és a 17—126. frakció (117 mg) monomezilátokból áü. Ezek infravörös spektruma nagyon hasonló: OH (3500 cm-1 ); C=0 (1745 cmT 1 ); 1340, 1170, 920, 800, 720 cm"1 . A 32—40. frakció (15 mg) a vékonyrétegkramatogrammon kissé gyorsabban vándorol, mint a 15-izo-PGEi-metilészter, és kétségtelenül a megfelelő triklóretüészterből áll. A 43—47. frakció (12 mg) a vékonyrétegkromatogrammon kissé gyorsabban vándorol, mint a PGEj-metilészter és NMR vizsgálata 2 olefines protont jelez 5,65 ő középértéknél, a triklóretilészter-csoport két protonját mutatja szingulettként 4,76 á-nál, egyébként pedig megegyező a PGE1-triklóretilészterrel. A fentiekben megadott azonos módon 200 mg XXVI. képletű a-oldalláncú (R7 = H) kevésbé poláros eritro-treo glikolpárból kiindulva, trikloretüeszter, majd biszmezilát képzés és szol-18
