161003. lajstromszámú szabadalom • Eljárás PGF1 típusú protaglandin- analógok előállítására
9 161003 10 gáció gátlásában, mintegy 25%-kal aktívabb a simaizmok ingerlésében, de a vérnyomáscsökkentést illetően kevésbé hatásos, mint a PGEi. Jóllehet valamennyi VII, VIII. és IX. általános képlet alá tartozó vegyület felhasználható a PGEt, PGF ia , PGFiß és PGAt fentiekben megadott egy vagy több alkalmazási területén, a fenti vegyületek közül mégis egyesek különösen hasznosak, mivel lényegesen hosszabb hatásidőtartammal rendelkeznek, mint az általános képletek alá eső egyéb vegyületek, (a PGE1-et, a PGF ia -t, a PGF^-t és a PGAi-et is beleértve), továbbá mert ezek előnyösen alkalmazhatók orálisan, szublingválisan, intravaginálisan vagy rektálisan is és nemcsak a szokásos intravénás, intrámuszkuláris vagy szubkután injekciós vagy infúziós módon, ahogy azt a fentiekben az ismert prosztaglandinok és más VII., VIII. és IX. általános képlet alá tartozó vegyületek esetében leírtuk. Ezek a tulajdonságok előnyösek azért, mivel megkönnyítik ezen vegyületek szintjének kevesebbszer, rövidebb ideig alkalmazott, vagy kisebb adagokkal való egyenletes fenntartását a testben és lehetővé teszik a beteg számára a saját maga által történő használatot. Ezeknek a speciális vegyületeknek a képletét a csatolt rajzon a X.—XXII. képlet ábrázolja, ezekben m = 1—6, p = 0—7, n = 1—8, a = = 0—4, b = 5—7 és e = 6 vagy 7; Ri3 hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilgyök, vagy farmakológiailag elfogadható kation; Z etiléngyök egy vagy két fluoratommal, metilyagy etilgyökkel, vagy egy 3—4 szénatomos alkilgyökkel helyettesítve; Y izobutil-, terc-butil-, 3,3-difluorbutil-, 4,4-difluorbutil- vagy 4,4,4-trifluonbutil-gyök, és a ^ jel azt jelenti, hogy a hidroxil-, a —(CH2 )„—COOR13 vagy a —(CH2 ) m —Z—COOR13 gyök kapcsolódása a gyűrűhöz a- vagy ^-helyzetű. Valamennyi képlet magában foglalja mindazokat a vegyületeket is, amelyekben az oldallánc hidroxilgyökének konfigurációja R vagy S. Az 1—4 szénatomos alkilgyökök például metil-, etil-, propil- vagy buitilgyökök és ezek lehetséges izomer formái. R13 a X.—XXII. általános képletekben mint farmakológiai szempontból elfogadható kation valamely kvaterner ammóniumiont, vagy egy fém vagy ammónia vagy egy amin kationos alakját jelenti. Különösen előnyös fém-kationok az alkálifémekből (pl. lítium, nátrium és kálium) és az alkáliföldfémek.ből (pl. magnézium és kalcium) származók, de egyéb fémek, mint például alumínium, cink és vas mint kationok, ugyancsak a jelen találmány oltalmi körébe tartoznak. R13 a X—XXII. általános képletekben, mint farmakológiai szempontból elfogadható amin-kation valamilyen primer-, szekunder vagy .tercier aminból származó kationt képvisel. Alkalmas aminők például a metilamin, dimetil-amin, trimetilamin, etilaimin, dibutilamin, triizopropilamin, N-metilhexilamin, decilamin, dodecilamin, allilamin, krotilamin, ciklopentilamin, diciklohexilamin, benzálamin, dibenzil-5 amin, a-feniletilamin, /J-feniletilamin, etiléndiamin, dietiléntriamin és hasonló legfeljebb 18 szénatomot tartalmazó alifás, cikloalifás és aralifás aminők, csakúgy mint a heterociklusos aminők, például piperidin, morfolin, pirrolidin, 10 piperazin, valamint ezek rövidszénláncú alkilszármazékai, például 1-metilpíperidin, 4-etilmorfolin, l-izopropilpirrolidin, 2-metilpirrolidin. 1,4-dimetilpiperazin, 2-metilpiperidin, és hasonlók, valamint a szolubilizáló vagy hidrofil cso-15 portokat tartalmazó aminők, mint például a mono-, di- és trietanolamin, etildietanolamin, N-butileítanolamin, 2-amino-l-butanol, 2-amino-2-etil-l,3-propándiol, 2-amino-2-metil-l-pcopanol, trisz-(!hidroximetil)~aminometán, N-fenil-20 etanol-amin, N-(p-terc.-amilfenil)-dietanol--amin, galaktamin, N-metil-glukamin, N-metil-glükózamin, efedrin, fenilefrin, prokain és hasonlók. 25 R13 a X—XXII. általános képletekben, mint farmakológiai szempontból elfogadható kvaterner ammónium-kation pl. tetrametilarnmónium, tetraetilammónium, benziltrimetilammónium, feniltrietilammónium vagy ezekhez hasonló le-30 het. A Z divalens etiléngyök (—CH2 —CH 2 —) helyettesítve van a szénatomjain, vagyis a- vagy /?-helyzetben a karboxilátcsoporthoz képest. így például Z lehet —CH2 —CHF—, — CHF—CH 2 —, 35 _CH 2 —CF 2 —, —CF 2 —CH 2 —, —CHF—CHF—, —CH9—CH(CH3 )—, —CB(CH 3 )—CH 2 —, —CH 2 — —C(CH3 ) 2 — —C(CH3 ) 2 —CH 2 —, —CH(CH 3 )— —CH(CH3 )— képletű gyök, és hasonlóan lehet etilgyökkel, vagy egy fluoratommal és egy me-40 tilgyökkel, vagy egy fluoratommal és egy etilgyökkel helyettesített. Z lehet még olyan etiléngyök is, amely egyik szénatomján propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek.-butil- vagy terc.-butil-helyettesítőt hordoz. 45 Jóllehet valamennyi X—XXII. képlet alá tartozó vegyület rendelkezik a hosszantartó hatás és az orális, szublingvális, intravaginális és rektális alkalmazhatóság előnyéivel, mégis 50 az előbbi képlethez tartozó vegyületeknek létezik egy sokkal szűkebb csoportja, amelyeknek ezen tulajdonságai különösen nagyfokúak. Ezeknek a vegyületeknek hét szénatomos, terminális karboxilgyököt tartalmazó láncuk van, 55 vagyis m = 4, illetve n = 6, különösen azok, amelyek összesen 20 szénatomot tartalmaznak és a szénláncuk nem elágazó, vagyis ha p = 4, illetve ha a=l és 1.) Y = difluorbutil- vagy trifluorbutil-, 2.) Y= izobutü- vagy 3.) Y = 60 = terc.-butil-gyök. Z lehetséges variációit is figyelembevéve a legnagyobb előnyöket alkalmazásuk során azok a vegyületek nyújtják, amelyekben Z egy fluoratommal vagy metilgyökkel, vagy ugyanazon a szénatomon két fluor-65 atommal vagy két metilgyökkcl, vagy a karb-5''
