161003. lajstromszámú szabadalom • Eljárás PGF1 típusú protaglandin- analógok előállítására

161003 45 46 Á 15. példa szerimti eljárást követjük, de 6-endo^(l'-cisz-heptenil)-2a-(6"-karbometoxihexil)-bieiklo[3.1.0]hexánr-3-on,ból indulunk ki, és így 6-endo-(r-cisz-iheptenil)-2a-(6"-karboxL-hexil)-biciklo{3.1.0]hexán-3-ont, illetve 6-endo- 5 -(r-ciszHheptQnil)-i2/?-(6"-karbometoxihexil)-biciklo[3.1.Q]hexán-3-onból kiindulva 6-endo-(l'-cisz-;hepte'niil)-,2/

5-i(6"-kanboxihexil)-.biciklio:[3.1.0]hexán-3-on[t kapunk. 10 16. példa: 8-izo-PGFia

és 8-izo-PGF^. Frakciók Oldószer 1_ 5. 40% etilacetát— 60% ciklohexán — 6—10. 66% etilacetát— 34% ciklohexán — 11. 100% etilacetát 2 1,2. 100% etilacetát 1 13. 100% etilacetát 0 14. ,100% etilacetát 4 15. 100% etilacetát 42 16. 5% metanol—95% etilacetát 38 (kristályos) 17. 5%, metanol—95% etilacetát 1,2 18. 5% metanol—95% etilacetát 7 19. 5% metanol—95% etilacetát 4 20. 5% metanol—95% etilacetát 2 21. 5% metanol—95% etilacetát 1 22. 5% metanol—95% etilacetát 0 15 100 mg 8-izio-PGEi-naétilészter 5 ml izopropanollal készült oldatát jégfürdőben lehűtjük és keverjük, majd egyszerre hozzáadunk 50 mg nátriumbórhidridet 1 ml vízben. A bórhidrid beadagolása után a keverést 2,5 órán át foly- 20 tatjuk, eközben a jégfürdő megolvad. Ekkor a reakcióelegy egy részének vékonyréteg-kromatográfiás analízise (szilikagélen, előhívás három ízben etilaoetáttal) azt mutatja, hogy a kiindulási anyag lényegében véve átalakult. Ezután 2

5 acetont adunk az elegyhez és azt 15 percig keverjük, majd híg vizes ecetsavval semlegesítjük és csökkentetett nyomáson betöményítjük, amíg az izopropanol legnagyobb részét eltávolítjuk. A maradék elegyet etilacetáttal 3fl extraháljuk, az etilacetátos kivonatot nátriumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Így csaknem színtelen maradékot kapunk. A maradékot feloldjuk 40% etilacetátot tartalmazó ciklohexánban és 10 g szilika- gg gélen kromatografáljuk, eluálásra 10 ml-es részletekben az alábbi oldószereket használjuk: Eluált anyag sú- 40 lya mg-ban A 15., 18., 19. és 20. frakciót egyesítjük és a fenti módon ismét kromatografáljuk. Az első és a második kroniatograf állásból származó megegyező frakciókat egyesítjük iés így összesen 61 mg részben kristályos anyagot kapunk (a két termék közül a polárosabb), továbbá 13 mg anyagkeveréket, amely vékonyréteg-kromatográfiás analízis szerint főleg a polárosabb termék, valamint 15 mg kevésbé poláros terméket, ami 8-izo-PGFt

/?. A polárosabb frakciót (8-izo-PGFja) éter és Skellysolve B (hexán-izomerek elegye) oldószerelegyből kristályosítjuk, így 8 mg 8-izo-PGFja-t kapunk viaszszerű kristályok formájában; op. 60—61°. 17. példa: A 6-exo-,(cisz-l'-heptenil)-2o~,(6"-karboímetoxi-hexil)~bicikloi[3.1.0]hexán-3-onnak és 2/?-izo,merjének izomerizálása. 1,2 g 6-exo^(cisz-r-iheptenil)-2a-(6"-karbometoxihexil)-biciklo{3.1.0]hexán-3-ont feloldunk 100 ml száraz dimetoxietánban. 400 mg káli-, um-terc.-butoxidot adunk hozzá, ós az elegyet 25°-on nitrogén alatt tartjuk egy óra hosszat. Ezután a kálium-terc.-butoxid semlegesítésére elegendő mennyiségű 3 n sósavait adunk hozzá. Az elegyet 500 ml vízzel hígítjuk, majd három ízben, alkalmanként 100—100 ml-es részletekben. etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos kivonatokat szárítjuk és bepároljuk; így maradékhoz jutunk, amelyet szilikagélen kromatografáljuk (eluálás 5% etilaoetátot tartalmazó Skellysolve B-vel). Az eluátum bepárlása után 380 mg kiindulási anyagot (a), továbbá 700 mg megfelelő ß-izamsrt kapunk. A fenti eljárást követjük, de kiindulási anyagként /?-izomert használunk, és így ugyanilyen eredményeket kapunk. 18. példa: 6~Karbetoxi-biciklo[3.1.0]hexan-3-ol és 6~karbetoxi-biciklo[3.1.0]hexán-2-ol. 50 96,46 g 6-karbetoxi-biciklo[3.1.0]hexén 500 ml száraz éterrel készült oldatát nitrogén alatt" keverjük és szobahőmérsékleten cseppenként hözzáadagoljuk 266 ml 1,0 mólos bórhidridoldatnak mintegy a felét. A reakcióelegyet 0°-ra leg5 hűtjük és a maradék bórhidrid-oldatot hozzáadjuk. A bórhidrid-oldat hozzáadagolásához kb. 45 perc szükséges. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 45 percig keverjük, és az oldószert csökkentett nyomáson végzett bepárlással gQ eltávolítjuk. A maradékot 500 ml éterben oldjuk és 0°-ra hűtjük jeges-metanolos hűtőfürdővel. Ezután 10—15 perc alatt 150 ml 3 n vizes nátriumhidroxidoldatot adunk hozzá, miközben a hőmérsékletet 5° alatt tartjuk, ezt fiS követően 15 perc leforgása alatt 80 ml 30%-os 45 23