161003. lajstromszámú szabadalom • Eljárás PGF1 típusú protaglandin- analógok előállítására
41 161003 42 11. példa: d^-Prosztaglandin-Ai- és d,l-Prasztaglandin Bi-metilésater. A XXVI. képletű kevésbé poláros eritro és treo glikol (a-konfigurációjú oldallánc, R7 = TM= CH3) elegyéből 150 mg-ot 4 ml piridinben 0,4 ml metánszulfonilkloriddal kezelünk 0°-on majd két óra leforgása alatt hagyjuk az anyagot szobahőmérsékletre felmelegedni. Ezután jeget adunk hozzá, a terméket etilacetáttal extraiháljuk, a kivonatot híg hideg sósavval és nátri'imiMdrogénkarbonáttal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A nyers biszmezilátot feloldjuk 15 ml acetomban, hozzáadunk 2 ml vizet és 4 ml telített .nátriumhidrogénkarbonát-oldatot, majd a kapott elegyet nitrogénlégkörben 4 órán át visszafolyatással forraljuk. Megsavanyítás után az elegyet etilaoetáttal extraháljuk, a kivonatokat mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A nyers maradékot feleslegben levő éteres diazometán-oldattal kezeljük és 20 g szilikagélen kromatograf áljuk. Növekvő mennyis égben etilacetátot tartalmazó ciklohexánnal végzett eluálással összesen 71 mg (50%-os kitermelés) d,l-PGAi- és d,l-PGBi-metilészterből álló elegyet kapunk. A fő csúcs első frakciói tiszta d,l-PGAi-metilészterből (14 mg) állnak, AEÍOH 2 21 m/í (11.000), a mozgékonysága több vékonyréteg-kromatográfiás rendszerben a természetes anyagéval azonos. A főfrakció anyagának fennmaradó része 56 mg [Xmax 219 (7530); 278 2,5 liter 25% EtOAc SBB-,ben * 1,5 liter 50% EtOAc SBB-ben ) 3,5 liter 50% EtOAc SBB-<ben l 1,0 liter 75% EtOAc SBB-ben j 4,0 liter 75% EtOAc SBB-ben 1 0,5 liter 100% EtOAc ) 5,0 Hter 100% EtOAc Az 1. jelű glikol a kevésbé poláros eritro és a kevésbé poláros treo alakok elegye, a 2. jelű glikol a polárosabb treo alak és a 3. jelű glikol a polárosabb eritro alak. A 12. példa szerinti eljárást követjük, de 6-exo-(l',2'-oxidoheiptanil)-2a-(6"-karbometoxihexil)-biciklo[3.1.0]hexán-3-onból (XXV. képlet, «-konfigurációjú oldallánc) indulunk ki, és így a fentiekben leirt yS-oldalláncú glikoloknak megfelelő XXVI. képletű a-oldalláncú glikolokat kapjuk. (10.150)], és 65% d,l-PGAiHmeUlószíter és 35u / 0 d,l-PGB1 -metilészter elegyéből áll. A 11. példa szerinti eljárással, de a kevésbé 5 poláros XXVI. képletű eritro és treo glikol (ß-konfigurációjú oldallánc, R7 = CH 3 ) elegyéből kiindulfva d,l-8-izo-PGAi-metilésztert és d,l-8--izo-PGBi-metilésztert kapunk. 10 12. példa: 6-Exo-(l',2'-dihidroxiheptenil)-2/9-(6"-karbometoxihexil)-biciklo[3.1.0]hexán-3-on. 15 (XXVI. képlet, a-konfigurációjú oldallánc, R7 = CH3) 4,73 g nyers' 6-exo-(r,2'-oxiddheptanil)-2/?-(6"-karbametoxihexil)-biciklo![3.1.0]hexán-3-on 20 (XXV. képlet, /?-kanfigurációjú oldallánc, előállítva 5,0 g cisz.transz-olefmből), 95 ml hangyasav és 13,5 ml metilénkloirid elegyét szobahőmérsékleten 15 percig állni hagyjuk. Az elegyet ezután csökkentett nyomáson bepároljuk 25 és a kapott sötét olajat 250 ml metanolban oldjuk. Hozzáadunk 102 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatot, az elegyet nitrogénárammal megtisztítjuk az oxigéntől és szobahőmérsékleten 4,5 órán át keverjük. Az elegyet 30 térfogatának negyedére betöményítjük, majd négy ízben, metilénkloriddal extraháljuk, az egyesített kivonatokat vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A nyers súly 4,70 g. Az olajos anyagot 500 g szilikagélen az alábbiak szerint 39 kromatografáljuk (SSB = SkeUysolve B) 1,78 g, ezt eldobjuk 1,24 g 1. jelű glikol R/ 100% EtOAc = 0,40 0,75 g 2. jelű glikol R/ 100% EtOAc = 0,23 8,62 g 3. jelű glikol R/ 100% EtOAc «=0,19 13. példa: 55 8-Izo-PGEt, PGEi-ből előállítva. 1,00 g PGEi és 5 g káliuimaeetát 100 ml 95%os etanollal készített oldatát nitrogén alatt 6 60 napig állni hagyjuk szobahőmérsékleten, majd csökkentett nyomáson térfogatának körülbelül harmadára bepároljuk. A betöményített elegyet 75 ml hideg vízzel hígítjuk éa Mg sósavat adunk hozzá, amíg az elegy pH-ja 3 lesz. A 65 megsavanyított elegyet kétszer etilacetáttal ex-31
