161003. lajstromszámú szabadalom • Eljárás PGF1 típusú protaglandin- analógok előállítására
35 161003 36 D. 34 mg (6,7%) kristályos d,l-p:rosztagländih Éi-metilészter S izömerje, A B. frakciót, vagyis a két monomezilátot a következő adatok jellemzik: kiemelkedő ionok a tömegspektrumiban 350 (M—CH3SO3H), 332 (350—18), 301 (323—31), 300 (332—32), 319 (350—31), 318 (350—32). Infravörös abszorpció v = 3500, 1745, 1340, 1170,920 ciiT^nél. A mágneses magrezonanciában egy proton mint széles amiltiplett 5,0—4,6 <5-nál, 3 protonos szingulett 3,7 á-nál (ÖCH3 ), egy proton mint kettős dutblebt 3,41 (5-nál, J = 7,5 és 3,5 cps, egy 3 protonnak megfelelő szingulett 3,1 á-nál, (S—CH3) és a 6-endo ciklopropil hidrogénje mint multiplett 0,85—0,5 <5-nál. A G. frakció, vagyis a d,l-15-izoprosztaglan~ din-Ei-metilészter ugyanolyan IR- és NMR-spektrummal rendelkezik, mint az optikailag aktív 15 (RJ-PGEi-metilészten A tömegspektrum molekuláris iont mutat 368, egyéb kiemelkedő ionokat 35Ö, 332, és 297 tömegegységnél, A D. frakciót éter-Skellysolve B elegyből átkristályosítjuk, op. 55—57°, NMR- és IR-spektruma, valamint vékonyréteg-kromatográfiás tulajdonságai azonosak a természetes PGEi-meti?észterrel. A tömegspektrum csúcsokat mutat 368, 350, 332 és 297 tömegegységnél, és ultraibolya abszorpció 278 m/i-nál (E = 26 000) van, az etanolban levő mintához egy kevés 50%-os vizes káliumíhidroxid-oldat hozzáadása után. Analízis a C21H36Ö5 képlet alapján: Számított: C = 68,44%; H = 9,85%; talált: C= 68,08%; H=9,92%. B. A XXVI. képletű a-oldalláncú (R7 = CH 3 ) kevésbé poláros eritro izomer a fenti módon kezelve 5% d,Í-PGEi-metilésztert és azonos mennyiségben ennek 15-epimerjét eredményezi. C. A XXVI. képletű a-oldaltáneú (R7 = CH 3 ) polárosabb treo izoitter hasonlóképpen 5% d,l-PGEi-metilésztert és 5,5% kitermeléssel ennek 15-epimerjét eredményezi. D. Az előbbiekkel megegyező módon a fenti szolvolitikus reakcióból kapott monomezilát-elegyet visszaalakítjuk bisz-meziláttá és szolvolizáljuk. Így (5% kitermeléssel d,l-PGEi-metil-metilésztert és azonos mennyiségben ennek 15--epimerjét kapjuk. 8. példa: d,l-Prosztaglandin E. 329 mg szárított mintához, amely a XXVI. képletű a-oldallaneú (R7 — H) glikolsav polárosabb eritro és treo izomerjéből áll, hozzáadunk 20 ml metilénklöridot, 3,3 ml triklóretanolt, 1,8 ml piridint, majd 0,33 g dirikltthexilkarbödiimidet. Két órai 25°-on törtértő keverés után az egész reakcióelegyet egy 100 g szilikagélt tartalmazó oszlopra öntjük. 2 liter, fokozatosan 25—75%-os etilacetát-Skellysolve B eleggyel végzett elixálással 300 mg kívánt 6-exo-{l',2'-5 -dihidroxiheptil)-2ó-(6"-karboxiihexil)-biciklo{3.1.0]hexán-3-on (XXVI. képlet, a-oldallánc)-^,/8^-triklóretilésztert kapunk, amely kevés kristályos diciklohexilkarbamiddal szennyezett. Ennek az anyagnak egy 2 protonos szingulettje 10 van 4,76 d-nál, a triklóretilgyök protonjainak megfelelően, egyébként pedig NMR-je a megfelelő metilészterrel (XXVI. képlet, a-oldallánc, R7 — CH3) azonos. Az előbbiek szerint kapott 300 ing glikoltri-15 klóretilésztert 7,5 ml piridinben oldva 0°-on nitrogénatmoszférában 0,8 ml metánszulfonilkloriddal kezeljük. 0°-on való 5 perc tartózkodás után az anyagot hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, és összesen két órán át 20 keverjük. Ezután jégfürdővel újból lehűtjük és 5 ml vizet adunk hozzá; 0°-on 5 percig tartó keverés után etilacetátot adunk hozzá és kétszer vízzel, kétszer 1 n sósavval, majd nátriumMdtrogénkarbonát-oldattal és telített nát-25 riumklorid-oldattal mossuk, nátriuimszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradék (348 mg) vékonyréteg-krűmatográfia szerint főképpen olyan anyagból áll, amely a kiindulási gliíkolnál kevésbé poláros. Ehhez 8 ml acetont és 30 2 ml vizet adunk és a kapott oldatot 5°-on 68 óra hosszat nitrogén alatt állni hagyjuk. Ezután vizet adunk hozzá, az acetont vákuumban eltávolítjuk és a termékeket etilaoetáttal extraháljuk. A kivonatot nátriumhidrogénkar- bonát-oldattal, majd telített nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk, a nyers termék súlya 315 mg. 50 g szilikagélen végzett kromatografálás és 1 liter 25—-100%-ban növekvő mennyiségű etil-4ft acetátot tartalmazó etilacetát-Skelly B eleggyel, majd 5% metanolt tartalmazó metanol-etilacetát eleggyel végzett eluálás négy csúcsot eredményez. A 9—15. frakció (88 mg) és a 17—26. frakció '(117 mg) monomezilátokból áll. Ezek infravörös spektruma nagyon hasonló: OH (3500 cm" 1); C=d (1745 cm"1); 1340, 1170, 920, 800, 720 cttr1 . A 32—40. frakció (15 mg) a vékonyrétegkromatogrammon kissé gyorsabban vándorol, .mint a 15-izo-PGEi-metilészter, és kétségtelenül a megfelelő triklóretilészterből áll. A 43—47. frakció (12 mg) a vékonyréteg-59 kromatogrammon kissé gyorsabban vándorol, mint a PGEi-metilészter és NMR vizsgálata 2 defines protont jelez 3,65 d középértéknél, a triklóretilészter-csoport két protonját mutatja szingulettként 4,76 á-nál, egyébként pedig meg-60 egyező a PGEi-triklórfetilészterrel. A fentiekben megadott azonos módon 200 mg XXVI. képletű a-oldálláncú (R7 = H) kevésbé poláros eritro-treo glikolpárból kiindulva, tries klóretilészter, ntajd toiszmezilát képíés és szol-18
