161003. lajstromszámú szabadalom • Eljárás PGF1 típusú protaglandin- analógok előállítására
3 161003 4 mos alkiléngyök, amely 0—2 fluoratommal lehet helyettesítve, a r-> jel pedig azt jelenti, hogy a —Cn YÍ2n —COOR csoport kapcsolódása a gyűrűhöz a- vagy '/^-konfigurációjú. Ide tartoznak még az Rí helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói is, A prosztaglandin F-et és analóg származékait, amelyeket a jelen találmány szerinti űj eljárásokkal állítjuk elő, a csatolt rajz VIII. általános képlete ábrázolja, ebben Rí, R2, R», Rí és C„H2n jelentése a fenti VII. általános képletnél megadott; a <-' jel azt jelenti, hogy a hidroxilgyök és a —CnH2n—COORi csoport a gyűrűhöz a- vagy '/J-konfigurációval kapcsolódik, beleértve még az Rí helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sóit, A VIII. általános képlethez tartoznak azok a vegyületek, amelyekben a hidroxilgyök és a —C„H2n—COORi képletű csoport konfigurációja rendre, a,a; ajß; ß,a és M A prosztaglandi» A-t és analóg származékait, amelyeket a jelea találmány szerinti új eljárásokkal állítunk elő, a csatolt rajz IX. álta^lános képlete ábrázolja. Ebben Rí, R2, R3, R4 és Cn H 2 „ jelentése a fenti VII. általános képletnél megadott; a -~< jel azt jelenti, hogy a —CnH 2 „—COORi csoport kapcsolódása: a gyűrűhöz a- vagy '^-konfigurációjú, beleértve még az Rí helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sóit. Ugyancsak a VII., VIII. és IX. általános képletű vegyületekhez tartoznak az olyan izomerek, ahol az oldalláncban levő hidroxilgyök konfigurációja R vagy S és a raoém (dl-), valamint a különböző optikailag aktív enantiomer (d- és 1-) formák. A VII. általános képlet akkor ábrázolja a PGEi-et, ha Rí, R3 és R4 hidrogénatomot, R2 pentilgyököt képvisel, Cn H 2n hexametilencsoportot jelent, a —C„H2„—COORi csoport a-konfigurációval kapcsolódik a ciklopentán-gyűrűihöz és az oldalláncban levő hidroxilgyök konfigurációja S. A VIII. általános képlet akkor ábrázolja a PGFia-t, ha Rí, R3 és R4 hidrogénatomot, R2 pentilgyököt képvisel, C„H2 „ hexametiléncsoportot jelent, a hidroxilgyök valamint a —Cn H2 „—COORi csoport egyaránt «-konfigurációval kapcsolódik a gyűrűhöz és az oldalláncban levő hidroxilgyök konfigurációja S. A VIII. általános képlet akkor ábrázolja a PGFi/?-t, ha Rí, R3 és R 4 hidrogénatomot, R2 pentilgyököt képvisel, CnH2n hexametilén-csoportot jelent, a hidroxilgyök /J-konfigurációval és a —Cn H 2n —COORi csoport a-konfigurációval kapcsolódik a gyűrűhöz, továbbá az oldalláncban levő hidroxilgyök konfigurációja S. A IX. általános képlet akkor ábrázolja a PGAi-et, ha Bt, R3 és R4 hidrogénatomot, R2 pentilgyököt képvisel, ChH2fl hexametilencsoportot jelent, a —CnH 2n —dOORi csoport a gyűrűhöz a-kanfigurációval kapcsolódik és az oldalláncban levő hidroxilgyök konfigurációja S. Valamennyi VII., VIII. és IX. általános képletű vegyületben a —CH=CR4CR 2 R 3 OH oldal-6 lánc '^-konfigurációval kapcsolóidik a gyűrűhöz és a C=C kötés transz, ahogy az a képletekben is látható. A VII., VIII. és IX. általános képletekben az 1—4 szénatomos alkilgyökök metil-, etil-, pro-10 pil- vagy butilgyökök és ezek lehetséges izomerjei. Az 1—8 saéaatomos alkilgyökök pl. az előbb megadottak, továbbá pentil-, hexil-, heptil- és oktil-gyökök és ezak izomerjei lehetnek. A 3—10 szénatomos cikloalkilgyökökre — az 15 alkilgyökökkel helyettesítetteket is beleértve — példaképpen az alábbiakat említjük: ciklöpropil-, 2-jnetilciklopropil-, 2,2-dimetilciklopropil-, 2,3-dietikiklapropil-, 2-foutilciklopropil-, ciklobutil-, 2-metilciklobuitil-, 3-propilcikloibutil-, 2,3,-20 4-trietilcikloibutil-, ciklopentil-, 2,2-dimetilciklopentil-, 3-pentilciklopentil-, 3-terc.-butilciklopentil-, ciklohexil-, 4-terc.butilcikloihexil-, 3-izopropilciklohexil-, 2,2-dimetilcikloíhexil-, cikloheptil-, ciklooktil-, ciklononil- és ciklodecil-25 -gyök. A 7—il2 szénatomos aralkilgyökök példaképpen a következők lehetnek: benzil-, fenetil-, 1-fenetil-, 2-fenilpropil-, 4-fenilbutil-, 3-fenilbutil-, 2-(l-naftiletil)- és l-(2--naftilmetil)-gyök. Az 1—3. klőratommal vagy so 1—4 szénatomos alkilgyökkel helyettesített fenilgyökre példa a p-klórfenil-, m-klórfenil-, o-klórfenilé, 2,4-diklórfenil-, 2,4,6-triklórfenil-, p-tolil-, m-tolil-, o-tolil-, p-etilfenil-, p-^terc-butilfenil-, 2,5-dimetilfenil-, 4-klőr-2-metilfe-35 nil- és 2,4-diklór-3-metilfenil-gyök. Az 1—'8 szénatomos alkiléncsoportokra példaként a következők szolgálnak: metilén-, etilén-, trimetilén-, tetrametilén-, pentametilén-, hexametilén-, heptametilén-, oktametilén-gyök és 40 ezek elágazott szénláncú izomerjei. Az 1—3 fluoratommal helyettesített 1—8 szénatomos alkilgyökökre példaképpen soroljuk fel a 2-fluoretil-, 2-fluorbutil-, 3-fluorbutil-, 4-fluorbutil-, 5-fluorpentil-, 4-fluor-4-tmetilpentil-. 45 3-fluorizoheptil-, 8-fluoroktil-, 3,4-difluorbutil-, 4,4-difluorpentil-, 5,5-difluorpentil- és 5,5,5-trifluorpentil-gyököt. Az 1—8 szénatomos és 1 vagy 2 fluoratommal helyettesített alkiléngyökök pl. a követke-M zők lehetnek: —CH2 CHF—, —CH 2 CF 2 —, —.CH2 CH 2 CHFCH 2 —, —€H 2 CH 2 CHoCF—, -^CH2 CH-^CH 2 CHF—, —CH^HaCHaCHFCHF—, CH3 i —CH^CH2 —CH 2 CH 2 CH 2 CHF—, —CH&H&Hz-CH2 CH 2 CF2—, CH 2 CH 2 CH 2 CF 2 CH 2 CH 2 CH 2 — és -HCH2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH2CH 2 CF 2 —. A PGEi, a PGFia, a PGF^ és a PGAi, valamint ezek észterei és farmakológiailag elfogadható sói különféle biológiai reakciók kiváltásában igen hatásosak, ennélfogva ezeket a vegyületeket farmakológiai célokra használják. Lásd például Bergstrom és szerzőtársai közleményét: Pharmacol. Rev. 20, 1 (1968), és az ebes ben idézett irodalmi utalásokat. Néhány ilyen 2
