161002. lajstromszámú szabadalom • Eljárás omega-nor- és omega -homo-prosztaglandin F-típusú vegyületek előállítására
161002 11 12 és hasonlókat említjük. Az ezüstsókat szokásos módszerekkel készítjük, pl. a savat hidegen feloldjuk híg vizes ammónia-oldatban, az ammónia feleslegét csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, majd sztöchiometrikus mennyiségű ezüstnitrátot adunk hozzá. A keto-reaktánsökban, illetőleg az I vagy II általános képletű hidroxi-vegyületekben levő hidroxilgyökök karboxiacilezését a hidroxilvegyületnek valamilyen karboxiacilező szerrel, előnyösen valamely 1—8 szénatomos alkánsav anhidridjével, végzett reakciójával valósítjuk meg. Így például ecetsavanhidrid használata a megfelelő diacetátökat eredményezi. Propionsavamhidrid, izovajsavanihidrid és hexánkarbon•savanhidrid hasonló alkalmazásával a megfelelő karboxiacilátokat kapjuk. A karboxiacilezést célszerű módon úgy valósítjuk meg, hogy a hidroxivegyületet és a savanhidridet keverjük, előnyösen egy tercier amin, mint piridin vagy trietilamin jelenlétében. Az anhidridből jelentős felesleget kell alkalmazni, előnyösen a hidroxi-reaktáns minden móljára kb. 10—10 000 mól anhidridet. Az anhidrid feleslege hígító- és oldószerként szolgál a reakcióhoz, de hozzáadhatunk valamilyen inert szerves hígítószert, pl. dioxánt is. Előnyös, ha a reakció során keletkezett karbonsav semlegesítésére, valamint a hidroxi-reaktánsban meglevő szabad karboxilgyökök semlegesítésére elegendő mennyiségű tercier amint használunk. tulajdonságaitól függ. Szervetlen sók esetén rendesen megfelel, ha az I vagy II általános képletű savat olyan vízben oldjuk, amely a kívánt szervetlen sónak megfelelő sztöchiomet-5 rikus mennyiségű hidroxidot, karbonátot vagy hidrogénkarbonátot tartalmaz. így például a •nátriumhidroxid, a nátriumkarbonát vagy a nátiriumhidrogénkarbonát ily módon alkalmazva a prosztánsavszármazék nátriumsójának ol-10 datát eredményezi. Ha ez kívánatos, úgy a vizet elpárologtatva, vagy egy mérsékelten poláros, •vízzel elegyedő oldószer pl. rövidszénláncú alkanol vagy rövidszénláncú alkanon hozzáadásával szilárd szervetlen sót' kapunk. 15 Amin-só előállítása céljából az I vagy II általános képletű savat feloldjuk valamilyen mérsékelten vagy kevéssé poláros alkalmas oldószerben. Az előbbiökre például az etanol, az 20 aceton és az etilaoetát szolgál, míg az utóbbiakra példa a dietiléter és a benzol. Ehhez az oldathoz azután hozzáadjuk a kívánt kationnak megfelelő amint, legalább sztöohiometrikus mennyiségben. Amennyiben a keletkezett só 25 nem válik ki, úgy azt rendszerint szilárd alakban megkapjuk valamilyen kis polaritású, elegyedő oldószer hozzáadására, vagy bepárlás útján, Ha az amin viszonylag illékony, az esetleges feleslegét bepárlással könnyen eltávolít-30 hatjuk. A kevésbé illékony aminokból előnyösen sztöchiometrikus mennyiséget használunk. A karboxiacilezési reakciót előnyösen kb. 0— 100 °C közötti hőmérséklettartományban valósítjuk meg. A szükséges reakcióidő függeni fog _ olyan tényezőktől, mint amilyen pl. a reakcióhőmérséklet, az alkalmazott anhidrid és tercier amin reaktánsok természete, stb. Ecetsavanhidrid esetén piridinben 25 °C reakcióhőmérsékleten 12—24 óra reakcióidőt használunk. . A reakcióelegyből a karboxiacilezett terméket a szokásos módszerekkel különítjük el. így pl. az anhidrid feleslegét vízzel elbontjuk, a kapott elegyet megsavanyítjuk, majd egy oldószerrel, pl. dietiléterrel extraháljuk. A kívánt karboxiacilátot a dietiléteres kivonatból bepárlás útján kapjuk meg. A karboxiacilátot azután a szokásos módszerekkel, előnyösen kromatográfiával tisztítjuk. Az I vagy II általános képletű savakat <R'i = hidrogénatom) farmakológiai szempontból megfelelő sókká a szükséges mennyiségű, megfelelő szervetlen vagy szerves bázisokkal végzett semlegesítéssel alakítjuk át; e bázisok megfelelnek a korábban már felsorolt kationoknak, illetve aminoknak. Ezeket a reakciókat a szakmában ismert és szervetlen sók (vagyis fém- és ammóniumsók), aminokkal kéozett fin savas addíciós sók, valamint kvaternér ammóniumsók élőállítására általánosságban alkalmazott nagyszámú eljárásnak megfelelően valósítjuk meg. A megfelelő eljárás kiválasztása részben az előállítani kívánt só oldhatósági 35 Az olyan sókat, melyekben a kation egy kvaternér ammóniumcsoport, előállíthatjuk az I vagy II általános képletű savaknak vizes oldatban a megfelelő kvaternér ammóniunahidroxid sztöchiometrikus mennyiségével való keverésével, ami után a vizet elpárologtatjuk. A találmányt a következő példák közelebbről megmagyarázzák: 1. példa: Omega-nor-PGF2 a (az I általános képletben Rí, R2 és R3 = H, m = 0, X = transz —CH= =CH—, Y = cisz —CH=CH—-, Z = —CH2— -CH2—)• 900 mg nátriuimbórhickid 100 ml metanollal készült szuszpenzióját kb. 5—10 °C hőmérsékleten 2 perc leforgása alatt keverés közben részletekben hozzáadjuk 300 mg omega-nor-PGE2 -nék 30 ml metanollal készített, kb. 0—5 °C-os oldatához. A keverést 0—5 °C~on 20 percig folytatjuk. Ezután hagyjuk, hogy a reakcióelegy 25 °C^ra felmelegedjen és azt ezen a hőmérsékleten egy órán át keverjük. A kapott elegyet ezután bepárlással eredeti térfogatának 2/3-ad részére betöményítjük, 25 ml vízzel keverjük és a metanol további eltávolítása céljából bepároljuk. A kapott vizes oldatot híg sósavval megsavanyítjuk és három ízben dietiléterrel extraháljuk. A dietiléteres kivonatokat egyesítjük, vízzel mossuk, szárítjuk «
