161002. lajstromszámú szabadalom • Eljárás omega-nor- és omega -homo-prosztaglandin F-típusú vegyületek előállítására
1S1W2 kony vivőanyag 1 ml-jére számítva 10 p>g—10 mg mennyiségben, vagy aeroszol spray formájában alkalmazzuk, mindkét c esetben, helyileg (topikálisan). Az I és II általános képletű vegyületek nemcsak, mint simaizomingerlők hatásosak, hanem jelentősen fokozzák egyéb ismert simaizomingerlők, mint pl. az.. Oxitocin' a vazopresszin és a különféle amyarozsalfcaiLoidák — ezek származékait és analógjait is beleértve — hatását. Ezeket az új vegyületeket ezért az ismert, simaizomingerlők helyett, vagy azoknak a szokásosnál kisebb mennyiségével kombinálva, használjuk pl. paralitikus ileusz (hűdéses bélelzáródás) tüneteinek enyhítésére, abortusz vagy szülés utáni atóniás méhvérzés kezelésére, vagy megelőzésére, a méhlepény kitolásának elősegítésére és a gyermekágyi időiszak (puerperium) alatt. Ezekre a célokra az I és II általános képletű vegyületeket előnyösen intravénás infúzió formájában alkalmazzuk 0,01—50 /tg/testsúly kg/ /perc mennyiségben, amíg a kívánt hatást elérjük. A további adagokat intravénás, •szutokután vagy intramuszkuláris injekció formájában vagy infúzióban adjuk' 0,01—2 mg/testsúly kg/nap adagolásiban. A pontos dózis a kezelt személy vagy állat korától, súlyától és állapotától függ. Ezek az I és II általános képletű vegyületek embereknél és emlősállatoknál, mint pl. majmoknál, patkányoknál, nyulaknál, kutyáknál, szarvasmarháknál és hasonlóknál a nőstény egyedek szaporodási ciklusának és ovulációjának szabályozására is alkalmazhatók. A szóbanforgó vegyületeket erre a célra szisztematikusan alkalmazzuk kb. 0,01 mg—20 mg/testsúly kg mennyiségben, előnyösen azon időszak alatt' amely körülbelül az ovuláció időpontjában kezdődik és a menstruáció idején vagy közvetlenül a menstruáció előtt ér véget. Az I és II általános képletű vegyületek és a természetes PGFa-származék — mint pl. a dihidro-PGF;,«, PGFia, PGF 2 a és PGF 3 a — szerkezete közötti nyilvánvaló hasonlóság ellenére az I és II általános képletű vegyületek meglepő módon és egészen váratlanul sokkal inkább használhatók egy vagy több fent említett célra, mint a természetes PGFa-vegyületek. A természetes PGFa-vegyületek még kis adagokban is többféle hatást idéznek elő, így pl. a PGFia a sima izmokat ingerli és a vérnyomást növeli, ezzel egyidejűleg pedig az orrutak nyitottságát is fokozza. Ezzel éles ellentétben az I és II általános képletű vegyületek közül bármelyik sokkal specifikusabb a PGFa-típusú biológiai hatások előidézésében. Ezen új vegyületek közül tehát bármelyik — meglepő módon és váratlanul — sokkal alkalmasabb a fentiekben meghatározott farmakológiai célokra, mivel mindegyikük különböző és szűkebb biológiai hatásspektrummal rendelkezik, mint a természetes PGFa-vegyületek' és a természetes 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 65 vegyületekhez; képest kevesebb és enyhébb nem kívánatos. mellékhatást okoznak. :' A fenti célokra az I és II általános képletű vegyületeket többféle módon alkalmazzuk. Az előbbiekben említettük már például, hogy á topikális alkalmazási mód előnyös, ha a vegyületet nazális vérbőség esetén az orrutak nyitott állapotának előmozdítására használjuk. A szisztemikus módokj mint pl. az intravénás, szufokután, intramuszkuláris, orális, rektális, vaginalis' bukkális, szüblingvális alkalmazás, valamint nyújtott hatás elérésére a steril implantátumok az előbbiek során említett, egyéb farmakológiai célokra előnyösek. Intravénás injekciókhoz vagy infúziókihoz előnyösek az izotóniás steril vizes oldatok. Erre a célra a megnövekedett vízoldhatóság miatt előnyösek az olyan I vagy II általános képletű" vegyületek, melyekben Rt hidrogénatom vagy valamilyen farmakológiai szempontból elfogad— ható kation. Szubkütán vagy intramuszkuláris injekciókhoz a savnak, sójának vagy észterének vizes vagy nem vizes közegben készült steril oldatát vagy szuszpenzióját használjuk. Orális, bukkális vagy szüblingvális alkalmazásra tablettákat, kapszulákat és folyékony készítményeket, pl. szirupokat, elixireket és egyszerű oldatokat használunk, ezeket a szokásos gyógyszerészeti vivőanyagokkal készítjük el. Rektális vagy vaginalis alkalmazásra szuppozitóriumokat vagy porokat használunk, ezeket a szakmában szokásos módon készítjük el. Szövetibeültetéshez steril tablettát vagy a hatóanyagot tartalmazó szilikongumikapszulát használunk. Az I általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő- hogy a megfelelő VI általános képletű vegyületek karbonil-csoportját redukáljuk. Hasonlóképpen, a II általános képletű vegyületeket a megfelelő VII általános képletű vegyületek karbonilesöpörtjának redukálásával állítjuk elő. A VI és VII általános képlétekben R2, R3, m, X, Y és Z jelentése az előbbiekben megadott, R4 hidrogénatomot vagy 1—8 szénatomos alkilgyököt képvisel. Ezek a VI és VII általános képletű keton-intermedierek ismertek, vagy a szakmában ismert módszerekkel előállíthatók. Lásd Beerthuis és szerzőtársai közleményét, Rec. Trav. Chim. 87> 461 (1968) oly VI általános képletű vegyületeket illetően, ahol R2 és R/t hidrosénatom, m = 0 vagy 2, X = transz — CH=CH—, Y = cisz CH=CH— és Z = —GH2 —CH 2 — , valamint az oly VII képletű vegyületre nézve, melyben R2 és R4 egyaránt hidrogénatom. Azokat a VI általános képletű vegyületeket, melyekben R2 és R 4 hidrogénatomot jelent, m = 0 vagy 2- X= transz — CH=CH—, Y és Z = cisz —CH=CH—, Struijk és szerzőtársai által [Rec. Trav. Chim. 85, 1233 (1966)] a PGE3 -nak 5,8,11.14,17-eikozapentaénkarbofnsavból történő előállítására leírt módon 5,8,1144,lT-nonadeka-pentaénkarbonsavból (m = 0) és' 5,8,11,14,17-heneikozapentaénkarbonsavből (m = 3
