161000. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált N-,4[2- (1,2,3,4-tetrahidro-izokinolil-(2))-etil]-benzolszulfonil -karbamidok előállítására

161000 Legkisebb Vércukorhatásos szint Vérnyomásváltozás SP adag (mg/kg csökkenés (*ng%) perorális adagolásnál 3 p.o.) A 0,02 -44 8 mg/kg: nincs B 0,62 -JÄ 8 mg/kg: nincs C 0,31 — 8 8 mg/kg: nincs D 0,31 — 9 8 mg/kg: nincs E 0,62 —20 16 mg/kg: nincs F 0,31 —Hl 16 mg/kg: nincs G 0,20 —10 16 mg/kg: nincs H 10/) —20 il6 mg/kg: vérnyomáscsökkeinés Akut toxicitás a) A vizsgált vegyületek nátriumsójának akut intravénás toxicitását vegyületenként 10—10 saját tenyésztésű 18—<25 g testsúlyú fehér egéíren vizsgáltuk. A vegyületeket 16 óra hosszat éheztetett állatoknak adtuk. Minden vegyületet legalább 4 adagolásban, adagonként 10 állaton vizsgáltunk meg. Ehhez a nátriumsót 0,01 n nátronlúgban feloldottuk, és a feloldott anyagot 30 másodperc alatt 0,2 ml/10 g testsúly adagban a farokvénába fecskendeztük. A DL50 értéket, azt az adagot, amelynél intravénás adagolás esetén az állatok 50%-a 7 napon belül elpusztult, Behrens—Karber-módszere szerint számítottuk ki. b) A perorális DL50 értéket analóg módon határoztuk meg. Ekkor a vizsgálandó vegyületek nátriumsóját, illetve a szabad savat (10 /x finomságra őrölve) 1%-os metilcellulózban homogenizálva adtuk 'be, amikor is a vizsgált anyagmennyiség 2 ml/25 g testsúly metilcellulóz szuszpenzióban volt. A következő táblázat tartalmazza a talált értékeket. Nátriumsó Toxicitás Szabad sav Anyaj S DLM

g/kg DLK) mg/kg DL50 g/kg p.o. I.V. i.V. A >2,0 .234 >15 B ~2fl C >2,0 >15 D >2,5 260 >15 E >Qß 210 F >2,5 191 >15 G 1,® 300 >15 H 1,1,16 400 1,25 A találmány szerint előállítható I általános képletű vegyületekhez kémiai szerkezet tekintetében legközelebb álló ismert vegyületek a 671760 számú belga szabadalmi leírásban kö-10 20 25 30 35 40 45 55 60 65 zölt ftálimidoalMl-,benzolszu]fonilkarbamidok. Ezeknél a találmány szerinti vegyületek hatásosabbak, és jobban ellenállnak a hidrolízisnek, aminek perorális alkalmazás esetén döntő jelentősége van. A következő példákban részletesen ismertetjük a találmány gyakorlati végrehajtását. 1. példa: N-Ciklohexü-N'-/4-{2-(l ,2,3,4-tetrahidro-l ,3--dioxo-4,4-dimetu-izokmoUl*(2))-etil]-benzol-15 szulfonil/-karbamid 0,5 g N-tíklohexil-N'-/4-/2-{2-<hidroxikarbonil-dimetü-metü)-benzami<k>}-etil/-benzolszulfonil/-karbamidot (olvadáspontja 125 °C) 10 ml etanolban vagy toluolban 4 óra hosszat visszafolyatással forralunk. Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot metanolból átkristályosítjuk. Olvadáspontja 179—181 °C. 2. példa: N-aMohexü-NVM2-(l^,3,4-tetrahidro-l,3--dioxo-4,4-dimfitU-izokinolilH(2))-etil]-«benzolszulfoni]/-karbamid 0,5 g N-<dklohexil-N'-/4-/2-{2-i(hid!roxikarbonil-^dimetü-metü)-ibenzaimido]-eti]/-benzolszulfonil/-karbamidot 3 ml dimetilformamidban feloldunk, és hozzáadunk 0,6 ml tionilkloridot. Éjszakán át állni hagyjuk, vizet adunk hozzá, a kivált terméket leszívatjuk, és metanolból átkristályosítjuk. Olvadáspontja 179—181 °C. A reakciót tionüklorid helyett foszforpentakloriddal vagy foszforoxikloriddal is végezhetjük. 3. példa: N-Ciklohexil-(

N'-/4-{2-((7-metoxi-l,2,3,4-tetrahidix>ly

3-dioxo-4,4-dimetil-izokinolil-(2))-50 -etil]-benzolsziulfoniV-karbamid N-dklohexil-N'-/4-/2-{2-(hidroxikaribonil-dimetü-metU)-5^netoxi-ibenzamidoJ-etil/-benzolszulfonil/-karbamidból (olvadáspontja 145 °C) készül az 1. vagy 2. példával analóg módon. Olvadáspontja 180—182 °C. 10,5 g N-ciklohexil-N'-/4-{2-(7-Jmetoxi-l,2,3,4--tetrahidro-l,3-dioxo^,4-dimetil-izokinolil-(2))-etü]-benzolszulfonil/-fcarbaimidot 500 ml acetonban oldunk, és —5 és 0 °C között lassan 20 ml etanolban oldott sztöchiometrikus menynyiségű nátriumetilátot csepegtetünk hozzá. 10,1 g megfelelő nátriumsót kapunk színtelen, 160 °C-tól zsugorodó kristályok alakjában. 4