160990. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a pregnán- és 19-nor-pregnán-sorba tartozó szteroidok 17 alfa-aciloxi-20-ketocsoportjának kialakítására
3 egyidejűleg acileződnek. A kiindulási termékben jelenlevő szabad keto-csoportokat, például a 3-keto-/l4 -iCSoportként jelenlevő szabad keto-csoportot a találmány szerinti eljárás; lefolytatása előtt adott esetben védeni kell, mert az 5 alkalmazott reakciófeltételek között ezeket a csoportokat is megtámadhatja a sav enol-aeilátok képződése mellett. Ismeretes, hogy a 3/J,20-diacetoxi-17a,20-epoxi-öa-pregnáo. termikus kezelés hatására izo- 10 merizálódás közben S/^l^-diacetoxi-Sajína-pregnán-20-anná alakul. A találmány szerinti eljárás esetében azonban a 20-aciloxi-17a,20-epoxi-csopart a természetes konfiguráció megtartása mellett 17>cHaciloxi-;20-oxo-csoporttá ala- 15 kul. Ismeretes továbbá, hogy 20-aeiloxi~17,20--epoxi-szteroidoknak híg sósavval való kezelésekor a megfelelő 17a-hidroxi-szteroidok keletkeznek; ezzel szemben a találmány szerinti eljárásban 20-aitiloxi^l7a,20-epoxi^sztéroidok,ból 20 tömény erős savakkal való kezeléskor a megfelelő 17a-aciloxi-2i0-oxo-szteroidok keletkezinek acilvándorlás és az epoxi-gyűrű felhasadása útján. A találmány szerinti eljárás tehát lehetővé teszi, hogy 20-aciloxi-l'7a,20-epoxi-szte- 25 roidokból 17a-aciloxi-i20-ketoszteroidokíhoz jussunk anélkül, hogy szükség lenne a híg savakkal végzett savanyú hidrolíziskor keletkező 17a-hidroxi-csoportoak az epoxid-felhasadás után végzett észterezésére. 30 A találmány szerinti eljárás értelmében felhasznált kiindulási termék szteroid-csoportja a szteroid-vegyületek esetén szokásos szubsztituenseket tartalmazhat. Példaként megemlít- 35 jük a szabad, észterezett vagy éterezett hidroxil-osoportokat, például 3-as, 11-es, 16-os és.,' /vagy 21-es helyzetben, a szabad vagy funkcionálisan átalakított keto-csoportokat, például 3-as és/vagy 6-os helyzetben, előnyösen a rö- 40 vidszénláncú alkil-csoportokat, például l-es, 7-es, 16-os és/vagy 18-as helyzetben, valamint a , halogénatomokat például 2-es, 4-es, 6-os, 7-es, 9-es, 16-os és/vagy 21-es helyzetben. Ezenkívül a molekula az A-, B-, C- és/vagy D-gyűrűben 45 telített vagy telítetlen lehet, például l-es, 3-as, 4-es, 5(6)-os, 5(10)-es, 6-os, 9(ll)-es és/vagy 14(15)-ös helyzetben. Adott esetben jelenlevő 5-ös helyzetű hidrogénatom 5a- vagy 5/?-konfigurációjú lehet. * 50 Az alábbi példák a találmány szerinti eljárás további megvilágítására szolgálnak. Amennyiben nem adjuk meg az eljárás szerint felhasznált .kiindulási anyagok előállítási módját, a 2i0-aciloxi^l7a,! 20-epoxi-csqpoirtot a szo- 55 kásos módon, megfelelő 17a-dezoxi-20-.keto-szteroidokból állíthatjuk elő például olyan módon, hogy a 20-keto-j csopartot karbonsavanhidriddel enolizárjuk savanyú katalizátor, így például perklórsav jelenlétében, és ezt követően 60 epoxidáljuk az egyidejűleg keletkező 17,í20--helyzetű kettősfcötésit persav, így például perecetsav segítségével. Amennyiben az eljárás termékeinek még 16-os helyzetű alkil-csoportot is kell tartalmaz- gs •4 niuk, a lö-alMl-csoportot és a 2i0-aciloxi-17a,20--apaxi-csoportot célszerű közvetlenül egymást követően bevinni a vegyületbe. Ehhez kiindulási anyagként egy megfelelő J1(i ^20-keto-szteroid szolgál, amelyet szokásos módon valamely alkilmaginézium-hailogeniddel kezelünk rézi(I)-klorid jelenlétében, majd a kapott 16a-alkil_/ji7(20)_,20Hfémenolátot szintén a szokásos módon acilezőszerekkel elbontjuk, például aölkloriddal tetrahidrofuránban, és ezt követően a z!17 < 2ft >-kettőskötést persavval epoxidáljuk. 1. példa: 0,7 g 3j ő,'20-diaeetoxi-17a,i20-apoxi-5 / ö-pregnánt oldunk 15 ml metilénkloridban, majd 0,01 ml 70%-os perklórsavat adunk hozzá. Szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük a reakcióelegyet, majd vízzel és nátriumihidirogénfcarbonát-oldattal semlegesre mossuk, nátriumszulfáttal szárítjuk és vákuumban szárazra bepároljuk. Preparatív vékonyrétegikromatográfiával (3X8:2 arányú ciklohexán/etilacetát^elegy) végzett tisztítás után 365 mg 3/?„17a-diacetoxi-5yS-pregnán-20-ont kapunk, amely izopropüéterből átkristályosítva 174—176 °C-on olvad. 2. példa: 2 g 3^acetoxi-.20-hexanioiloxi-17a,20-epoxi~5/J~pregnánt oldunk 25 ml széntetrakloridban, majd 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük 0,02 ml 70P/o-os perklórsavval. Ezután a reakcióelegyet vízzel és nátriumhidrogénkiarbonátoldattal semlegesre mossuk, nátriumszulfáttal szárítjuk és vákuumban szárazra betöményítjük. A nyers terméket preparatív vékonyrétegkromatográf iával (3X8:2 ciklohexán/etilaoetát-elegy) megtisztítjuk. Ilyen módon 1,68 g 3/9-a.cetoxi-17a-hexanoiloxi~5/ 5-pregnán-20-ont kapunk, amely átkristályosítás után 119—122 °C-on olvad, majd további tisztítás után az olvadáspont 124—125 °C-ra emelkedik. 3. példa: 5 g S/J-aicetoxi-S^-pregnán-^O-ont oldunk 45 ml széntetraikloridban, majd hozzáadunk 17,92 g benzoesavanhidridet és 0,05 ml perklórsavat. Szobahőmérsékleten 4 órán át végzett keverés után a reaikcióelegyet vízzel és nátriumhidrogénikarbonát-oldattal semlegesre mossuk, a szerves fázist vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot piridinben és vízben felvesszük, majd 18 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az anyagot metilénkloridban felvesszük, a piridint sósavval semlegesítjük, az oldatot vízzel és raátriuimhidrogénkarborót-oldattal semlegesre mossuk, nátriumszuMáttal; szárítjuk és vákuumban szárazra betöményítjük. A maradékot oldjuk 50 ml széntetrakloridban, hozzáadunk 0,55 g porított • nátriumaoetátot és 2
