160984. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzomorfán- származékok és savaddiciós sóik előállítására
160984 8 székrekedés, allergiás reakciók, légzési depreszszió, stb.) A vegyületekből úgy állíthatunk elő készítményt, hogy a fenti vegyület alkalmas sóját steril körülmények között vízben oldjuk (vagy 5 ha a szabad bázisból indulunk ki, akkor az oldásra ekvivalens mennyiségű nem-toxikus savat alkalmazunk). Az oldásra használhatunk valamilyen fiziológiai szempontból megfelelő vizes közeget, így sóoldatot is. A kész oldatot 10 injekciós ampullákban tárolhatjuk. A vegyületekből perorális' alkalmazásra kerülő készítményeket is előállíthatunk, így egységnyi hatóanyagot <(l—15 mg-ot) tartalmazó 15 tablettákat vagy kapszulákat. A szóban forgó készítmények a hatóanyagon kívül alkalmas adalékanyagot, így kateiuinkarbonátot, keményítőt, laktózt, talkumot, magnéziumsztearátot, akácia-gumit, stb. is tartalmazhatnak. 20 Az alábbiakban a találmány szerinti eljárás megvalósítására — az oltalmi kör korlátozása nélkül — példákat mutatunk be. A közölt eljárásoknak természetesen számos változata 25 képzelhető el, ezek azonban nem korlátozzák a találmány oltalmi körét. 2,4 g 2'-hidroxin2-[4"-((p^fluor-fenil)-4",4"-etiléndioxi-n-butil]-5,9-dimetil-6,7-"benzoimorfán, 20 ml etanol, 10 ml víz és 1,5 ml tömény sósav elegyét 1 órán keresztül vissaafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután a reakcioelegyet vákuumidesztillációval betöményítjük, fölös mennyiségű vizes amm.óniuimhidroxid-oldattal meglúgosítjuk és éterrel extraiháljuk. Az éteres extraktumot telített vizes nátriuráklorid-oldattal mossuk, vízmentes náriumszulfáton megszárítjuk, majd szűrjük. A szűrletet szárazra párolva párlási maradékként nyers végterméket kapunk. Az anyagot etilacetátból átkristályosítva 166^169 °C olivadósponitú 2'-hidroxi-2-[-y-(p-ifluor-jbenzoil)-n-propil]-5,:9-dimetil-6,7--benzomorfánt kapunk. Hozam: 82%. Infravörös spektrum: v £TM;*fln = 2600 (széles), 1690, 1598, 1582, 1222,* 840, 769 Elemzés: (C2 -íH28N0 2 F) Számított: C 75,06% H 7,40% N 3,67% Talált: C 75,48% H 7,43% N 3,81% 1. példa: 2'-hidroxi-2-[V-(P-íluor-benzoil)-n-propil]^5,9--dimetü-6,7-benzomorfán a) 2'-hidroxi-2-[4"-1 (p-fluor-,fenil)-H4",4"-etiléndioxi-n-butili ]-5,i9-diimetil-6,7-benzomorfán 1,08 g 2'-hidroxi-5,9-dimetil^6,7-benzomorforán, 0.6 g nátriumihidrogénkarboinát és 15 ml dimetilformamid elegyéhez hozzáadunk 1,43 g 4-(p-fluor-ferúl)-4,4-etiléndioxi-l-bróm-butánt, majd a kapott elegyet 4 órán keresztül 130— 145 °C-on keverjük. Ezután az oldószert vákuumdesztillációval eltávolítjuk, majd a párlási maradékthoz vizet adunk. Az elegyet jégszekrényben állni hagyva, az elegyből 174—179 °C olvadáspontú csapadék válik ki. A terméket etilacetátból átkristályosítva tiszta, kristályos 2%hidroxi-2-{4"-(p-fluor-fenil)-4,',4''-etiléndioxi-n-butil]-5,9-dimetil-6,7-benzomorfánt kapunk, op.: 180—183 °C. Hozam: 95%. A fentiekben előállított 6,7-benzomiorfán-szár-30 mazékot kloroformban oldjuk, majd az oldatba hidrogénklorid-gázt vezetünk be. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, és a párlási maradékot 3 :1 arányú aceton-metanol elegyből átkristályosítjuk. A kapott hidroklorid olvadáspontja 35 213—215 °C. Infravörös spektrum: v j££jfln = 2Ö80, 2550, 1690, 1620, 1599, 1585, 40 1504, 1210, 1204, 1148, 831 Elemzés: (C24H29NO2CIF) Számított: C 68,97%i H 6,99% N 3;3i5% Cl 8,48% 45 Talált: C 68,90% H 7,19% N :3,63P/0 Cl 8,27% 2. példa: 50 2- [y-(p-Jluor-benzoU)-.n-propil]-5,9-dimetil-6,7--benzoimorfán Infravörös spektrum: = 1605, 1582, 1500, 1210, 1147, )• cm—1 paraffin 1043, 830 Elemzés: ^IÄNOSF) Számított: C 73,38% H 7,58%, N Talált: . C 73,5,1% H 7,63% N 3,29% 3,25% b) 2'-hidroxi-2-[7-i(p-fluor-benzoil)-n-propil]-5,9-dimetilM6,7-benz0morfán 55 60 65 a) i2-(4"-l(p^fluor-fenil)-4",4"-etiléndioxi-n-butil]-5,9-dimetil^6,7-benzomorfán 3 g 6,9-dimetil-6,7-benzomorfán, 1,89 g nátriumhidrogénkarbonát, 4,29 g 4-i(p-íluor-fenil)-4,4-etiléndioxi-l-klór-bután és 30 ml etanol elegyét keverés közben 6 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A kapott elegyből az etanol nagy részét vákuumdesztillációval eltávolítjuk, majd a párlási maradékhoz vizet adunk. Az elegyet éterrel többször extraháljuk, az extraktumokat egyesítjük, telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes nátriuraa-4
