160946. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spiro- [ciklohexan-1,9'- tioxantén]-vegyületek előállítására
11 160946 12 szulfonisavakkal reagáltatva gyógyászatilag alkalmazható sóikká alakíthatjuk. A sóképzéshez pl. a következő savakat használhatjuk fel: ásványi savak, így sósav, hrómlhidirogénsav, jódhidrogénsav, kénsav, salétromsav, foszforsavak, pl. ortofoszforsav, szulf aminsavak; továbbá szerves savak, így hangyasav, ecetsáv, propiotnsav, vajsav, pivalinsav, dietilecetsav, oxálsav, malonsav, borostyánkősav, pimelinsav, fumórsav, mialeinisav, citromsav, glükonsav, tejsav, borkősav, almasav, benzoesav, szalicilsav, fenilpropionsav, aszkanbinsav, izonikotinsav, nikotinsav, metánszulfonsav, etándisaulfonsav-, /?-hidroxi-etánszulfonsav, p-toluolszulfonsav, naftalin-mono- vagy -diszuKonsavak. Az (I) általános képletű aminokat alkilezőszerekkel, pl. metirjodiddal, dimetilszulfáttal vagy etilhalogenidekkel reagáltatva gyógyászatilag alkalmazható kvaterner ammóniumsóifcká alakíthatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek sóiből kívánt esetben erős bázissal, pl. nátrium-, illetve kák'umlhidroxiddal, vagy nátrium-, illetve káliumkanbonáttal felszabadíthatjuk a bázist. A találmány szerinti eljárással előnyösein (IX) általános képletű vegyületeket — ahol R3 jelentése hidirogénatom vagy klóraitom, R7 jelentése hidrogénatom vagy 1—3 szénatomos alkil-csoport, R8 jelentése hidrogénatom vagy metil-csoport, vagy R7 és R 8 a közbezárt nitrogénatommal együtt —CH2CH2Nl(CH3)OH2 CH2— csoportot is képezhet —, továbbá a (IX) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóit és kvaterner ammóniumszármazékait állítjuk elő. Különösen értékesnek bizonyultak a (X) általános képletű vegyületek — ahol R3 és R 8 jelentése a fent megadott — és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik. A (II)—(\flll) általános képletű kiindulási anyagok egy része ismert vegyület. Az új vegyületeket az irodalomban ismertetett. eljárásokkal állíthatjuk elő. Tioxanténiszulfoxidot benzil-trimetil-ammóniumhidroxid jelenlétében ciánetilezünk, és a kapott bisz-i(2-ciánetfl)-tioxantén-szulfoxidot (op.: 198 °C) trifenilfosafinnal 9,9-biszH(2-eiánetil)-tioxanténná redukáljuk. Az így kapott vegyületet .9,9-tioxantén-dipropionsawá (op.: 202—203 °C) hidrolizáljuk, és a termék dimetilészterét (op.: 97-—98 °C) nátriummetilát jelenlétében gyűirűzárással spiro[ciklohexáni-l ,9 '-tioxantén]i-4-on-3-karbonsav-fmetilészterré (op.: 192—193 °G) alakítjuk. A termék elszappanosítása és dekariboxilezése után spira[ciklohexán^l,9'-tioxantén]-4-on-t kapunk, op.: 148 °C. Hasonló eljárással állíthatjuk elő a 2-iklór-, illetve 2,7-diklór-tioxanténbol a szulfoxid-szármiazékokon keresztül a megfelelő, (II) általános képletű ketonokat (X = 0). Az így kapott ketonokat — előnyösen katalitikus hidirogénezéssel — a megfelelő, (IV) általános képletű ciklohexanol-származékökká (Y = OH) redukálhatjuk, hidroxilaminaal reagáltatva (II) általános képletű oximokká {X ==NOH) alakíthatjuk, és aminokkal reagáltatva <(XI) általános képletű Schiff --bázdsokká (X = =NR1) vagy (III) általános képletű enaminokká alakíthatjuk. Az Y helyén 5 hidroxil-csoportot tartalmazó i(IV) általános képletű vegyületek és p-toluolszulfonsavklarid vagy metánszulfonsavklorid reakciójával a megfelelő szulfonsavésztereket állíthatjuk elő, míg ha a fenti alkoholokat sósavval vagy bróm-10 hidrogénsavval, foszfortrilbromiddal, tiondlkloriddal vagy egyéb szervetlen saVhalogenidekkel reagáltatjuk, a megfelelő 4-halogén-vegyületekhez jutunk. A fenti alkoholokkal magnéziummal vagy lítiummal a megfelelő (VI) általános kép-15 létű szerves fémvegyületeket, ftálimid-káliummal pedig 4-ftálimádo-spiro[ciklohexén-l,9'-tioxantén]-származékokat állíthatuník elő. A spiird[ciklohexán^l,9'-tioxantén]-4-on-t és a 20 megfelelő, a tioxantén-gyűrűn egy vagy két klóratomot tartalmazó származékokat 9-formil-tioxantén és metilvinilketon kondenzációjával állíthatjiuk elő. A találmány szerinti eljárást úgy is végre-25 hajthatjuk, hogy a kiindulási anyagokat magában a reakcióelegyben állítjuk elő. Ha pl. a 4--keto-spiroiticiklolhexán-ljfl'-tioxantén] és primer aminők elegyét autoklávban előnyösen 150— (250 °C-on reagáltatjuk, X helyén NR1 csoportot 30 tartalmazó (II) általános képletű Sűhiff-bázisokat kapunk, amelyeket a megfelelő katalizátor hozzáadása után, elkülönítés és tisztítás nélkül a kívánt (I) általános képletű aiminokká redukálhatunk. 35 Az (I) általános képletű új vegyületeket szilárd, folyékony és/vagy félig szilárd gyógyszerészeti hordozóanyagokkal elegyítve emberes állatgyógyászati készítményekké alakíthat-40 juk. Hordozóanyagként a hatóanyagokkal szemben közömbös, enterális vagy parenterális adagolásra alkalmas szerves vagy szervetlen anyagokat, így pl. vizet, növényi olajokat, poketilénglikolokat, zselatint, tejcukrot, keményítőt, 45 magatódiumiszteariátot, talkumot, vazelint, koleszterint és hasonló anyagokat alkalmazhatunk. Parenterális alkalmazás céljára előnyösen oldatokat, célszerűen olajos vagy vizes oldatokat, továbbá szuszpenziókat, emulziókat vagy im-50 plantációís készítményeket állítunk elő. Az enterálisan beadható gyógyiászati készítmények tabletták, drazsék, szirupok és szolúciók lehetnek. A gyógyászati készítményeket sterilizálhatjuk, vagy segédanyagokkal, pl. tartósító-, 55 stabilizáló- vagy niedvesítőszerekkel, az ozmózisnyomást befolyásoló sókkal, pufferanyagokkal, színezékekkel, ízjavító anyagokkal és/vagy illatanyagokkal elegyíthetjük. A- gyógyászati készítmények dózisegységen-60 ként előnyösen 2—100 mg (I) általános képletű hatóanyagot tartalmaznak. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részlete-65 sen ismertetjük. '8
