160892. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiazabiciklusos vegyületek előállítására
49 160892 50 l-(3-^klórpropil)-3^i(trifeinilfos2lforanilidén-hidrazono)-aceton kikristályosodik és 103—104°-on olvad. Ibolyántúli abszorpciós színkép etanolban: 1-max 320 és 226 millimikronnál. Infravörös abszorpciós színkép (metiléhkloridban): jellemző sávok 6,10 és 6,64 mikronnál. A kívánt termék további mennyiségét nyerhetjük ki a fenti kristályosítási anyalúgból. 6 g l-(3-klóipropil),-3j(trifenilfoszforariilidén--hidirazono)-aceton és 3,1 g nátritumnitrit elegyéhez 55 ml tetrahidrofurán és 30 ml víz elegyében, lassan, keverés közben hozzáadunk 22 ml 2 n sósávoldlatot, mifközben az elegyet jeges vízfürdővel történő hűtéssel 13—1'5P hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet azután 15 percig szobahőmérsékleten hagyjuk, majd 150—150 ml éterrel háromszor extraháljuk. Az egyesített éteres kivonatot telített vizes nátriumkloridoldattal ötször mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és csökkentett nyomás alatt bepároljuk. A kapott olajszerű sárga maradékot egy 100 g savval mosott szilikagélt tartalmazó oszlopon kromatografáljuk; benzol és etilacetát 95 :5 arányú elegyével eluáljuk a tiszta 3-klórpropil-glioxál^hidrátot. Infravörös abszorpciós színkép (metilénkloridban): jellemző sávok 2,90—4,0 (széles), 3,45 és 5,81 mikronnál. -36. példa: 0,3784 g aj (2-&ar(bo-tercJbutik)XÍ-3,3-dimetil-7-oxo-4-tia-2,6-cUazaJbicikloi[i3,2,0]hept-6-il)-ia-H[i(4-*erc.but0fenil)Hacetilrnetilén]-ecetsav-terc.butilészter 3 ml előzetesen léhűtött trifluorecetsawal készített oldatát —20° hőmérsékleten 20 óra hosszat állni hagyjuk. A trifluoreeetsavat azután csökkentett nyomás alatt szobahőmérsékleten ledesztilláljuk és a maradékhoz, amely a 7-amino^4H(4-tercjbutil-.benzilidén)-8-oxo-5--tia-.l-azaibicdklq[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav (a 7--amino-cefalosporánsav konfigurációjával) vagy 7-amino-2r-(4-terc.butil-fbenzilidén)Hj3 -cefeni-4--karbonsav terméket tartalmazza, 4 ml metiléhkloridos dánecetsav-triklórecetsav vegyes anhidrid oldatot (elkészítve a 12. példában leírt módon) adunk, miközben az elegy hőmérsékletét —10p -on tartjuk. Ezután trietilamin és trietilammóniumacetát 2 ml metüénkloridos oldatát (elkészítve a 12. példában leírt módon) adjuk hozzá és a kapott reakcióelegyet hűtés nélkül 2,5 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyhez azután 40 ml etilacetátot adunk, az elegyet híg vizes sósavoldattal, majd telített vizes nátriumkloridoldattial mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és bapároljuk. A maradékot 10 g savval mosott szilikagélt tartalmazó oszlopon kromatografáljuk. Benzol és aceton 95 : 5 arányú elegyével triklórecetsaivat, ciánecetsavat és némi semleges mellékterméket mosunk ki. Benzol és etilacetát 2 :1 arányú elegyével eluákjuk a nyers (XLVIH) képletű 7-Nnciánacetilaniino-4j(4-terc.butil-ibenzilidén)-f8-oxo-5-tia-!l-azabicMoi[4,2,0]okt-2-énr-2-katibonsayat (hozaim: 0,156 g) (a 7-amino-cefalosporánsav konfigurációjával) vagy 7-N-ciánacetilaimino-2-<4-terc.butil-benziUdén)^-zí3 -<5efem-4-karbonsávat amorf termék alakjában. Ibolyántúli abszorpciós szín-5 képe: i-max etanolban 361, etmiol/tkálinTihiidroxidban 352, etanol/hidrogerMoridlban 363 millimikronnál. Infravörös abszorpciós színkép (metilénkloridban): jellemző sávok' 2,90—4,35, 3,40, 5,60—5,68, 5,75—5,90, 6,05 (váll), 6,25 és 6,40— 10 6,65 mikronnál. A kapott termék 2 ml acetonnal készített oldatálhoz az a-etil-kapronsav nátriumsójának 10%-os acetonos oldatát (1 ml) adjuk,- majd étert adunk az elegyhez. A levált sötét színű 15 terméket eldobjuk, majd szűréssel elkülönítjük a 7-N-ciánacetiliammo-4-(4Jterc.butil-lbenzilidén)-8-oxo-5-tia-lHazabicikloi[4,2,0]okt-2-én-2--karbonsav (a 7-ammo-cefalosporáinBav konfigurációjával) vagy 7-N-<áánaicetilamino-2-i(4-teirc> 20 butil-benzüidén)-J3 -<rfeni-4-kiarbonsav nyersgyapjú-színű nátriuimsóját, amely 240° feletti hőmérsékleten olvad, szűréssel elkülönítjük. (Hozam: 0,062 g.) Ibolyántúli abszorpciós színképe: lmax etanolban 392, etanol/hidrogénklo-25 ridban 363 núllimilkronnál. Infravörös abszorpciós színképe (káliumibromidban): jellemző sávok 2,80—4,0, 3,40, 4,52, 5,65—5,70, 5,90 (váll), és 6,03—6,55 mikronnál. 30 A fenti eljárás kiinduláanyagául szolgáló a-(2-karbo-terc.butiloxi--3,3--di!mel tíl-7-oxo-4jtia--2,6-diaZaHbici)kloi[3,2,0]hept-6-il)-a-[(4-terc.butilfenil)-aicetiimetilén] -ecetsav-4jerc.butilésztar az alábbi módon állítható elő: 35 1,5 g a-(2-Jkarbo-terc.butUoxi-3,3-dimetil-7--oxo-44;ia-2,6-diaza-Jbicilklo(3,2,0]hept-6-il)Ha-(trifenU-fc*zforaniHdén)-ecets!av'-teirc.fcutUészteir és 1,5 g 4-terc.butilHbenzilglioxál-hidrát 15 ml toluollal készített oldatát nitrogén-légkörben 40 90 percig melegítjük 80° hőmérsékleten. Az oldószert azután csökkentett nyomás alatt elpárologtatjuk és a maradékot prepafatív vékonyréteg kromatográfíával (3 db. 100X20X0,15 cm méretű szüikagél-lapon) választjuk szét az izo-45 merekre. Mobil fázisként hexán és etilacetát 4:1 arányú elegyét alkalmazzuk. Ily módon az a-(2-karbo-terc.butiloxi-3,3-dtaietil-7-<>xo-4-tia-2,6^iaza-ibicaklol[3,2,0]hept-i6-il)-ia-i[(4-tercjbutil^ f enil)-acetilmetilén] -ecetsav-terc.ibutilészter 50 (XLIX) képletű A-(transz)-izamerjét kapjuk először, amorf hab alakjában. VékonyrétegJkromatogramm (szilifcagélen, hexán-etilacetát 4 :1 arányú rendszerben): R/ = 0,58. Ibolyántúli abszorpciós színkép: lmax etanolban 298, etanol/ 55 /káliumhidroxidban 338, az etanól/káliiumlhidroxidos minta hidrogénklorididal való megsavanyítása után 338 miUimikronnál. Infravörös abszorpciós színkép (metilénkloridban): jellemző sávok 3,40, 5,62, 5,78 (váll), 5,82—5,92 és 6,27 g_ mikronnál. A szétválasztás másik termékeként az a-i(2--karbo-terc.butiloxi-i3,3-dimietil-7-<>xo-4-tia^2,6--diaza-tbicMcf3,2,0]ihept-6-ü)-«-|[i(4-tercjbu'tilfenil)^acetilmetilén] -eoetsav-tercbutilészter (L) fß képletű B-(cisz)-izomerjét kapjuk, amely hexán-25
