160878. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tieno-benzotiepino-pirrol-származékok előállítására

5 160878 6 gén, valaa- klórhangyasavalkilészter, így.a klórhangyas J . tenilészter vagy rbenzilészter, valamely rövidszénláncú alkánkarbonsav vagy egy arénkanbonsav kloridja vagy bromidja, különösen acetilklorid. acetilbromid vagy benzoilklorid hatásának tesszük ki szolbahőmérsékleten vagy megnövelt hőmérsékleten, mimellett a Braun-reakció szerint a kívánt acilezés egy Rjt-Jialogenid, például egy alkil-, allil-, illetve 'benzilhalogenid felszabadulása közben bekövetkezik. Az átalakítást valamely közömbös szerves oldószerben, mint például kloroform vagy benzol, vagy adott esetben feleslegben levő acilhalogenid'ben is elvégezhetjük. Az (V) általános képletű kiinduló anyagok az első éljárásiváltozaühoz hasonlóan állíthatók elő oly módon, hogy a (II) általános képletű vegyületet valamely (V.I) általános képletű aminnal — e képletben R2 valamely rovidszénláncú alkil-, allil- vagy benzil-csoportot jelent — reagáltatjuk. A felhasznált (II) képletű kiipdulóvegyület előállitását az első eljáráaváltozatnál már ismertettük. A találmány szerinti eljárásváltozatok szerint előállított (I) általános képletű vegyületek kívánt esetben szokásos módon szervetlen vágy szerves savakkal addíciós sóikká átalakíthatók. Így például az (I) általános képletű vegyület valamely oldatát szerves oldószerben a sókomponensként kívánt savval vagy ennek valamely oldatával kezeljük. Az átalakításnál előnyösen olyan szerves oldószert választunk, amelyben a keletkező só nehezen oldódik, így az szűréssel elválasztható. Ilyen oldószerek például metanol, aceton, metUetilketon, aceton-etanol, metanol-éter vagy etanol-éter. Gyógyszerkészítményekként való alkalmazásukhoz a szabad bázisok helyett gyógyszerészetileg elfogadható sávaddfciós sók is felhasznál-' hatók, azaz olyan savakkal alkotott sók, amely savak anionjai a szoba jöhető adagolásnál nem toxikusak. Előnyös továbbá, ha a gyógyszerekként alkalmazásra kerülő sók jól kristályosíthatok és egyáltalán nem vagy csak kevéssé higroszkóposak. Az (I) általános képletű vegyületekkel való sóképzéshez például a klórhidrogénsav, brómhidrogénsav, kénsav, foszforsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, /?-hidroxietánszuMonsav, ecetsav, almasav, borkősav, citromsav, tejsav, oxálsav, borostyánkősav, fumársav, maleinsav, benzoesav, szalicilsav, fenilecetsav, mandulasav és embonsav használhatók. Az új hatóanyagok, ahogy már korábban említettük, perorálisan, rektjálisan vagy parenterálisan adhatók be. Az adagolás függ a felhasználás módjától, a fajtáktól, a kortól és az egyén állapotától. A szabad bázisok vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói napi adagjai 0,1 mg/kg és 10 mg/kg között mozognak rriélegvérűeknél. Alkalmas adagolási egységek, így drazsék, tabletták, kúpok vagy ampullák előnyösen 2—löO mg-ot tartalmaznak a találmány 5 szerinti hatóanyagból. A perorális beadásra szolgáló adagolási egységek előnyösen 1—90%-ban tartalmazzák a találmány szerint előállított hatóanyagot vagy 10 egy ilyen hatóanyag gyógyászatilag elfogadiható se ját. Előállításukkor a hatóanyagot például szilárd, por alakú vivőanyagokkal, mint tejcukor, szaccharóz, szoribit, mainnit; keményítőféieségekkel, mint burgonyakeményítő, kuko-15 ricakeményítő vagy amilopektin, továbbá lamináriaporral vagy citrusvelőpoirral; cellulózszárinazékökkal vagy zselatinnal, adott esetben csúsztatószerek, mint magnézium- vagy kalciumsztearát vagy polietilénglikolok adagolása 20 mellett kombináljuk és tablettákká vagy drazsé-magokká préseljük. A drazsé-magokat például olyan tömény cukoroldatokkal vonjuk be, amelyek még arabgumait, talkumot és/vagy titándioxidot tartalmazhatnák, de bevonhaitrjuk olyan 25 lakkal is, amely könnyen illó szerves oldószerekben vagy oldószerelegyékben van oldva. Ezekhez a bevonatokhoz, például a különböző hatóanyagadagok jelölésére színezőanyagokat is tehetünk. aú További adagolási egységekként alkalmasak zselatinból készült összerakható kapszulák, valamint zselatinból és egy lágyítóból, mint glicerin, készített zárt kapszuláik. Az összerakható kapszulák a hatóanyagot előnyösen szemesézett 35 alakban, /például töltőanyagokkal, mint kukoricakeményítő, és/vagy csúsztatószerékkel, mint talkum vagy magnéziumsztearát, és adott esetben stabilizátorokkal, mint nátriuimimetabiszulf it (Na^Os) vagy aszkorbinsavval keverve tar-40 talmazzák. A lágy kapszulákban a hatóanyag előnyösen alkalmas folyadékokban, mint folyékony polietilénglikolok, oldva vagy szuszpendálva van, mimellett ezekhez ugyancsak adhatunk stabilizátorokat. 45 Rektális adagolásra alkalmas adagolási egységekként például kúpok jönnek számításba, amelyek a hatóanyagnak és a zsíralapaniyagnak a kombinációjálból állnak. Alkalmasak továbbá 50 zselatm-rekitáíkapszulák is, amelyek a hatóanyagot ipolietilénglikollal kombinálva tartalmazzák. Ampullák parenterális, különösen intramuszkuláris beadásra előnyösen hatóanyagként va-55 lamely vízoldható sót előnyösen 0,5—i5%-os koncentrációban, alkalmas stabilizálószerekkel és pufferanyagokkal együtt, vizies oldatban tartalmaznak. A következő módszerek a tabletták, drazsék, 60 kapszulák, kúpok és ampullák előállítását közelebbről szemléltetik: a) 250 g ,2,3-dihidro-.lHrtieno[!2',3':2,i3][l]ben-zotiepinol[4,5-c]pirrol-metánszu]i£oiniátot összekeverünk 175,80 g tejcukorral és >1I69,70 g burgo-66 nyakeményítővel, a keveréket megnedvesítjük I