160876. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6 alfa-metil-17 alfa-kaproiloxi-19-nor-progeszteron előállítására
5 160876 6 mellett forraljuk. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, éterrel hígítjuk, leszűrjük és vízsugárszivattyús vákuumban betároljuk. A kivált reakcióterméket (9,1 g) 100 ml toluolban oldjuk és ötvenszeres súlyú szilikagélen kromatografáljuk. Toluol-etilacetát (90:10) eleggyel az első frakciókban az igen tiszta 6a-metil-17a-kaproiloxi-19-nor-progeszteront eluáljuk. A metilénklorid-éter elegyből többször átkristályosított vegyület 113—>115°-on olvad, A kiindulási anyagként használt formil-vegyületet pl. a következőképpen állítjuk elő: 13,0 g 17a-kaproiloxi-19-norprogeszte:rant 160 ml benzolban oldunk. Ezután kb. 25 ml oldószert ledesztillálunk, 6,5 ml frissen desztillált o-hangyasavmetilésztert, 0,65 ml metanolt és 130 mg p-toluolszulfonsavat csepegtetünk hozzá és keverés körben 2,5 órán át visszacsepegő hűtő alkalmazása mellett forraljuk. 30 perc alatt további 10 ml oldószert desztillálunk le, majd az elegyet lehűtjük, 1,3 ml piridin hozzáadása után éterrel hígítjuk, egymásután telített nátriumhidrogénkarbonátoldattal és vízzel mossuk, szárítjuk és vízsugárszivattyús vákuumban bepároljuk. A maradékot metanolból átkristályosítva (kis mennyiségű piridin jelenlétében) 3-metoxi-.17a-kaproiloxi-Ó0-oxo-/í3' 5 -il9-norpregnadién keletkezik. 10,0 g ilyen vegyületet 25 ml metilénkloridiban oldunk, és 6° hőmérsékleten 5,8 g dimetilfomiamidból és 3 ml foszforoxikloridból 20 ml metilénkloridban 0°-on előállított Vikmeyerreagenshez csepegtetjük. A piros oldatot 2 órán át 0°-on keverjük, majd egy óra alatt hagyjuk 18°-ra melegedni. Ezután ismét kb. 5°-ra hűtjük, 22 g vízmentes nátriumiacetát 70 ml 90%os metanolos szuszpenzióját adjuk hozzá és 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután vízzel és metilónkloriddal hígítjuk, a szerves fázist egymásután kétszer vízzel, egyszer 4%-os káliumikanbonátoldattal és egyszer vízzel mossuk, a mosófolyadíékot metilénkloriddal utánaextraháljuk, szárítjuk, és vízsuigárszivattyús vákuumban ibepároljuk. Az így keletkezett nyert 3-metoxi-6-formil-17a-kaproiloxi-20-oxo-nZ(3 ' 5 -19-nonpreginadiónt (UV-sjpektrum lmax « = 220/10000 és 320/14500) tisztítás nélkül vetjük" alá a redukciónak. 2. példa: 85 ml etilacetátot 100 mg 5%r-os palládium-kakiumk&rbonát-katalizátor jelenlétében előre Síidrálunk. 1,2 g 3$0-dioxo-6-«netilén-17a-kaproiloxi-J4 -il9-norpregnén hozzáadása után 70 ml (0°, 760 Hgmm) hidrogén felvételéig hidráljuk szobahőmérsékleten. A katalizátort ezután leszűr jiük, etilacetáttal utánaimossuk, és a szűr letet kromatograf alva, majd mietdlénklorid-éter-patroléter elegyből többször átkrisitályosítva a tiszta, 113—115° olvadáspontú 3,20Mäioxo-6a-metil-17a-kaiproiloXi-J4 -norpregnónt állítjuk elő. A kiindulási. anyagiként szolgáló 6-metilén-vegyületet a következőképpen állíthatjuk elő: 5 10,0 g 3,20-dioxo-17a^kaproiloxi-#-19-narpregnén 125 ml abszolút benzolos szuszpenziójából 10 perc alatt kb. 15 ml oldószert desztillálunk le. Ezután 5,0 ml o-hangyasavmetílésztent, 0,5 ml metanolt és 100 mg ip-toluolszulfonsavat 10 adunk hozzá és a reakcióelegyet 3 órán át viszszaosepegő hűtőt allkialmazva forraljuk. 30 perc alatt még további 20 ml oldószert desztillálunk le, majd a realkicióelegyet (kb. 20°-na hűtjük, 1,5 ml píridint adunk'hozzá, éterrel hígítjuk, és a !•; szofcásoj módon feldolgozzuk. A nyersterméket éter^petnoléter elegyből átkrisitályosítva a tiszta 3-metoxi-l 7a^kaprailoxi-20-oxo-j3 -5 -l 9-norpregnadiént állítjuk elő. A fenti enoléter 4,64 gj áriak 15 ml metiléakJoridos, 0p -ra hűtött oldar 20 tát 2,95 ml dimetilformiamidból és 1,45 ml fősz-' fi3iroxilkloridból 10 ml metilénMioridban —8 és 0° közötti hőmérsékleten készített Vilsmeyer-reiagenishez; csepegtetjük, a piros oldatot 2 órán át 0p -o;n keverjük, majd egy óra alatt szoiba-25 hőmérsékletre melegítjük. A reakcióelegyet ismét kb. 5°-ra hűtjük, részletenként 10 g nátriuma oetátot és 35 ml 90ö / 0 -os metanolt adunk hozzá, 45 percig szobaihőmérsékletein keverjük, majd vízzel hígítjuk, és metilénklorid;;0 dal a szoíkásois módon feldolgozzuk. 1,8 g így keletkezett 6-formil-vegyületet 20 ml metanolban oldunk, és 180 mg nátriumlbórhidrid hozzáadása után 15 percig szobahőmérsékleten kever jük. A reakcióelegyet ezután 200 ml jeges ;)5 vízre öntjük, kétszer éterrel extraháljuk, a szerves fázist vízzel semlegesre mossuk, szárítjuk, és vízsugársizivattyűsi vákuumban bepároljuk. 1,4 g nyers redukciós terméket 14 ml 66%-os ecetsavban oldunk, és 5 percig szdhahőmérsék^ 40 léten keverjük. A realkicióelegyet kb. 250 ml jeges vízbe öntjük, a keletkezett csapadékolt éterben felvesszük, jéghideg híg nátriumlhidrogénkianboinátoldiattal és vízzel semlegesre micssuk, a mosófolyadékot éterrel uitánamossuk, a -. szerves oldatokat nátriumszulfát felett szárítjuk, és kb. 25—30° fürdőlhőmérsékletm vízsugárszivatltyús vákuumban bepároljuk. A keleti kezett nyers 3,20-dioxo-6-metillén-17a-kaiproiloxi-zf4 -19-narpregnént tisztítás nélkül vethetjük Km alá a hidrálásnak. 3. példa: , g_ 2,0 g 3,20-dlox!c^6a-metil-17a4iidroxi-l zf 4 -19--norpreginénit nitrogénáitáramolfcatás. közben 5 ml kapronsawban szuszpendlálunk, és 30 perc alatt keverés közben 2,5 ml trifluoraoeitamhidridet adunk hozzá. A reakcióelegyet további 4 -. órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd kb. 10 g jégre öntjük, és az elegyet a kapransavfelesleg eltávolítása céljából vízgőzdesztilMciónalk vetjük alá. A szilárd maradékot éterben oldjuk, az éteres oldatot sokszor jéghideg híg 65 nátriumhidroxidoldattal és vízzel mossuk, a 3
