160857. lajstromszámú szabadalom • Eljárás racém 2-(o-klórfenil)- 2-metilaminociklohexanon rezolválására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1970. XII. 18. (BI—382) Amerikai Egyesült Államok-^beli elsőbbsége: 1969. XII, 19. (836,799) Közzététel napja: 1972. I. 28. Megjelent: 1973. XI. 30. 160857 Nemzetközi osztályozás C 07 b 19/00; C 07 c 97/06 ^•.iiMM'^r/k,».,. lííí'/íláf •*• Feltalálók: Hudyma Thomas William vegyész, Dewitt, N. Y., Holmes Simon William vegyész, Chittenango, N. Y., Hooper Irving R. vegyész, Fayetteville, N. Y., Amerikai Egyesült Államok Tulajdonos: Bristol Myers Company cég, New York, N. Y., Amerikai Egyesült Államok Eljárás racém 2-(o-kiórfeml)-2-metiIaminocikIohexanön rezolválásara i A találmány tárgya eljárás racém 2-(cvklórfenil)-2-!metilamino~ciklothexa;non rezolválására, amellyel a 2-(o-klórfenil)-2-metilamino-ei:klohexanon etanolban balraforgató optikai izomer je, és az optikai izomer nem toxikus gyógyászatilag elfogadható sói állíthatók elő. A jelen találmányt arra a felismerésre alapozzuk, hogy a racém 2-(o-klórfenil)-2-metilamino-eiklohexanon j(ketamin) barkősav felhasználásával rezolválható, ily módon optikai izomer állítható elő, amelynek bázis alakja etanolban balraforgató, hidrokloridsója pedig vízben jobbraforgató. A felismerés szerint az említett izomer javított érzéstelenítő és görcsoldó hatásossággal rendelkezik mind az állatgyógyászatban, mind a humángyógyászatban. Az I általános képletű racém 2-(o~klórfen:il)-.2-metilamino-eiklohexanon (ketamin) és hidrokloridsóinák, továbbá rdkonszármazékainak előállítása a 3 254 124 számú USA szabadalmi leírásban van ismertetve. A ketaminnhidroklorid központi idegrendszerre kifejtett főleg érzéstelenítő hatása különböző állatfajtáknál a szakirodalomból megismerhető (vö. McCarthy, D. A., Chen, G., Kaump, D. H. és Enso;r, C. J. New Drugs, 5, 21 (1965)]. Klinikai kísérletekkel a jó fájdalomcsillapító és érzéstelenítő hatásosságot bizonyították [vö. Domino, E. F., Chodoff, P. és Corssen. G.. Clin. Pharmacol. Ther., 6, 279 (1965)]. fia a ketamin-lhidrokloridot injekciós érzéstelenítő készítmény alakjában adagolják, akkor az a legfőbb hátránya, hogy esetenként ellentétes hatású pszichikai hatást vált, ki, így 5 az éraéstelenítési periódus megszűnése előtt a páciens psychomotor hatás fellépésével vagy anélkül hallucinációs állapotba kerül, amely értelmetlen, irracionális viselkedésben nyilvánul meg. 10 A ketamin rezolválását korábban nem ismertették, Általában az a helyzet, hogy az optikai izomerek fizikai-kémiai tulajdonságok szempontjából (a síkban polarizált fény forgatásán kívül) azonosan viselkednek, biológiai hatásos-15 ságuk azonlban várhatóan különböző. Több hajtást kifejtő' racemát vegyületeknél azonban általában nem lehet előre megállapítani az egyes optikai izomerekhez kapcsolódó biológiai hatásosságot. A biológiai hatásosság csak rezolválás és -biológiai kísérletek alapján állapítható meg. Várható volt az, hogy a ketamin rezolválásával kisebb mellékhatást és/vágy nagyobb terápiás indexet mutató termék állítható elő. 25 A találmány szerinti eljárás az I képletű racém 2^(o-klórfenil)-2-metilaimi'no-ciklQhexanon rezolválására azzal jellemezhető, hogy a racém 2-(o-klórfenil)-í2í-inétilainino-ciíklohexanon oldatához a 'borkősav egyik enantiomorf alak-30 ját adjuk, így a 2^(o-ki6rfenil)^2-metilamino-20 160857