160814. lajstromszámú szabadalom • Eljárás PGA-típusú prosztaglandin-analógok előállítására

160814 8 teit), hatását fokozza. A PGEt

-t ezért az ismert simaizom ingerlők helyett, vagy azoknak a szokásosnál kisebb mennyiségével kombinálva használják például abortusz (vetélés) vagy szülés utáni atóniás méhvérzés kezelésére vagy megelőzésére, a méhlepény kitolásának elősegítésére s a gyermekágyi időszak (Puerperium) alatt. Ezekre a célokra a PGEj-et intravénás infúzió formájában rögtön a vetélés vagy a szülés után alkalmazzák körülbelül 0,01—60 jug/testsúly kg/ perc mennyiségben, amíg a kívánt hatást el nem érik. A további adagokat a gyermekágyi idő» szakban intravénás, szubkután vagy intramuszkuláris injekció formájában vagy infúzióban adják, a dózis nagysága 0,01—-2 mg/testsúly kg/ nap, a pontos dózis függ a kezelt személy vagy állat korától, súlyától és állapotától. A PGEt

, a PGAi és a

PGFj// hipotenzív szerként emlősök (beleértve az embert is) vérnyomásának csökkentésére használatos. Erre a célra a nevezett vegyületeket intravénás infúzió formájában, körülbelül 0,01—50 ^g/testsúly kg' perc mennyiségben, vagy naponként egyszeri vagy többszöri adagban 25—500 /xg/testaűly kg mennyiségben alkalmazzák. A PGFja és a PGFi/? Oxitocin helyett vemhes állatok (embert is beleértve), így tehenek, juhok és sertések ellésének (szülésének) megindítására használatosak az esedékesség időpontjában vagy ahhoz közel, illetve vemhes állatoknál a magzat intrauterin elhalása esetén körülbelül a vemhesség 20. hetétől az elles várható időpontjáig. Erre a célra a nevezett vegyületeket intravénásán infundáljuk 0,01—50 /^g/testsúly kg/perc mennyiségben, amig az elles második szakasza, vagyis a magzat kitolása befejeződik, vagy csaknem befejeződik. Ezek a vegyületek különösen hasznosak akkor, ha a nőstény vemhessége egy vagy több héttel túlérett és a természetes elles még nem indult meg, vagy 12.—•60 órával a burok-repedés után, ha a természetes elles még nem kezdődött meg. Miként azt az előbbiek során már említettük, a PGEi hatásos antagonistája az epinefrin által okozott szabad zsírsav mobilizációnak. Ez a vegyület ennélfogva a kísérleti orvostudományban in vitro és in vivo egyaránt használatos emlősökön (embert is beleértve), így nyulakon és patkányokon az olyan betegségek tanulmányozására, megértésére, megelőzésére, továbbá tüneteik enyhítésére és gyógyítására, amelyek együttjárnák az abnormális lipid-mobilizációval és a magas szabad zsírsav-szinttel. Ilyen betegség például a diabetes mellitus (cukorbaj) az érbetegségek és a hípertireoidizmus (pajzsmirigy-túltengés). A fenti biológiai reakciók közül egyet vagy többet a VII., VIII. és IX. általános képlet alá tartozó olyan vegyületek is okoznak, melyek eltérnek a PGEi-től, a PGFia-tól, a PGFiß-tol PGAi-től. A PGEi, a PGFi« és a PGAi, valamint a PGEi redukciós terméke: a PGF!/?, vagyis a természetes prosztaglandinok, valamennyien többféle reakciót okoznak még kis dózisok esetén is. így például a PGEi-nek vazodepreszsziős és sámadzotn-ingerlő hatása egyidejűleg lép fel az antilipotikus aktivitással. Ezzel szemben 5 meglepő, hogy azok a VII., VIII. és IX. általános képletű vegyületek, melyek eltérnek ezen természetes prosztaglandinoktól, sokkal specifikusabban okozzák a prosztaglandinokéhoz hasonló biológiai reakciókat. A VII., VIII. és IX. képle-10 tű vegyületek közül akármelyik, amely más mint a PGEI;

PGFja, PGFt/? és PGAi — ez utóbbiak helyett és legalább egyféle velük kapcsolatban megadott farmakológiai cél érdekében felhasználva — meglepő módon és váratlanul hasz-15 nosabbnak bizonyult ugyanezen célokra; mivel eltérő és szűkebb hatásspektrummal rendelkeznek a természetes prosztaglandinhoz képest, és a hatásuk ezért specifikusabb, továbbá mert kevesebb és kisebb mértékű nem kívánt mellékhatást 20 okoznak, mint a természetes prosztaglandin. Ezen túlmenően néhány nem természetes prosztaglandin hatásosabb a fentiekben leírt biológiai reakciók közül egynek vagy többnek elő-25 idézésére, mint a VII., VIII. és IX. általános képlet alá eső megfelelő természetes vegyület. Ennek ^megvilágítására szolgáljon, hogy a PGEi esetén a — (CH^B—COOH gyök a ciklopentán gyűrűhöz a-konfigurációval kapcsolódik ..0

a VII. általános képletben. A megfelelő vegyület, melyben az említett gyök ^-konfigurációjú (vagy is a 8-izo-PGEi) a PGEj simaizom-ingerlő és vérnyomáscsökkentő hatásának csak kis töredékével rendelkezik, ezzel szemben lényeges vérlemezke-aggregációt gátló és epinefrin által okozott szabad zsírsav mobilizációt gátló hatása van. Továbbá; a PGEj-ben az oldalláncban levő hidroxilgyök konfigurációja S. Ha az oldallánc hidroxilgyökének konfigurációja R (vagyis 15 (R)—PGEi), akkor a vegyület a PGEi vérnyomáscsökkentő és az epinefrin által okozott szabad zsírsav mobilizációt antagonizáló hatásának csak kis töredékével rendelkezik, ugyanakkor jelentős simaizom-ingerlő aktivitása van. 45 A PGEi helyettesítése a 3->helyzetben fluoratommal (a számozást lásd V. általános képleten) olyan vegyületet eredményez, melynek simaizom-ingerlő hatása körülbelül a PGEi-ével megegyező, de a vérnyomáscsökkentő hatása a 50 PGEi hatásának egyharmadánál is kisebb. A PGEi alkilláncának meghosszabbítása (VII. általános képletben Rs) pentilgyökről hexilgyökre olyan vegyületet eredményez, amely a PGEihez képest több mint négyszeresen hatásosabb az 55 ADP által okozott vérlemezke-aggregáció gátlásában, mintegy 25%-kal aktívabb a simaizom ingerlésében, de a vérnyomáscsökkentést illetően kevésbé hatásos, mint a PGE]. Jóllehet valamennyi VII., VIII. és IX. általá-60 nos képlet alá tartozó vegyület felhasználható a PGEj, PGFlC

(, PGFi/? és PGA, fentiekben megadott egy vagy több alkalmazási területén, a fenti vegyületek közül mégis egyesek különösen 65 hasznosak, mivel lényegesen hosszabb hatásidő-35 40 4