160813. lajstromszámú szabadalom • Eljárás PGA-típusú prosztaglandin-analógok előállítására
160813 13 14 tése Rí korábbi meghatározásával azonos, kivéve, hogy nem jelenthet hidrogénatomot. RÖ 1—5 szénatomos alkilgyököt képvisel. A XXIV., XXV., XXVI. és XXVII. képletű reáktánsok valamennyien exo-konfiguráeiójúak, a 5 O / \ —CR4 =CR 2 R3, a —CR4—CR2R3, a —C(OH)R4 —C(OH)R 2 R 3 és a —eí(OS02R6)R4 —C(OS0 2 R 6 )R2R3 gyököt tekintve. k0 Az A reakcióábra a VII'. általános képletű végterméknek IX'. általános képletű végtermékké való átalakulását is ábrázolja. Ahogy ezt már említettük, ez az átalakulás a PGEt (VII.) és 15 PGAi (IX.) esetében ismert és ilyen tekintetben az nem része a találmánynak. A kiindulási anyagok, vagyis a XXIV. általános képletű olefinek és a XXV. általános képletű epoxidok szakmai körökben már ismertek, lásd a 702.477 számú belga szabadalmat, és reprintjét: Farm doe Complete Specifications, Book 714. No. 30.905, 313. old., 1968. március 12. 20 25 35 Ezen belga szabadalom szerint a következő reakciósorozattal jutunk a XXIV. általános képletű olefinekhez: 3-ciklopentenol hidroxil-gyökét megvédjük, pl. egy tetrahidropiranil-csoporttal. Ezután egy diazoecetsav-észtert addieionáltatunk a kettős kötésre és így a 3-helyen védett hidroxil-gyökkel és a 6-helyen észterezett karboxilcsoporttal helyettesített biciklo[3. 1. 0] hexán exo-endo elegyéhez jutunk. Az exo-endo elegyet az endo izomer izomerízálására valamilyen bázissal kezeljük és így az elegyben több exö-ízomerhez jutunk. Ezután a 6-helyzetű karbonsavészter-csoportot átalakítjuk aldehid-csoporttá R4 " ! -! 40 vagy keton-csoporttá (—CHO vagy —C—O, ahol R4 jelentése az előbbiekben megadott). Ezt követően az említett aldehid- vagy ketocsöportot Wittig-reakcióval —CR4 =CR2R3 képletű gyökké alakítjuk át, amely exo-konfigurációban áll a bieiklo-gyűrűhöz képest és a XXIV. általános képleten ábrázolttal azonos. Ezután a védőcsoportot eltávolítva visszaalakítjuk a 3-hidroxi-gyököt, és ezt pl. Jones-reagenssel oxidáljuk; így XXVIII. általános képletű vegyületeket kapunk, melyekben R2, R3 és R4 jelentése a korábbiakban már megadott, és a konfiguráció exo a —CR4 =CR 2 R3 gyök tekintetében. Végezetül a XXVIII. általános képletű vegyületeket valamilyen Br— —C„H2n—COOR7 vagy J—C„H 2 „—COOR 7 képletű omega-halogénészterrel alkilezzük, és így 65 kapjuk a XXIV. általános képletű olefineket, ahol C„H2n jelentésé az előbbiekben megadott, és a —C„H2fi—COOR7 gyök a ciklopentán-gyűrűhöz a- vagy ^-konfigurációval csatlakozik. 60 A XXIV. általános képletű olefineknek négy izomerjük van, nem számítva az enan'tiomerformákat, amelyek ezt a számot megkétszerezik. Létezik cisz- és a tränsz-forma a —GR4=CR 2 R :J 65 45 50 gyök tekintetében, és ezek közül bármelyik lehet a- vagy /S-konfigurációjú a —Cn H2 n — -—COOR7 gyökre nézve. Az említett 702.477 számú belga szabadalom mindegyik izomer előállítását leírja. A XXVIII. általános képletű még nem alkilezett keton cisz- és transz-izomerjét ebben a fázisban el lehet különíteni és a cisz- és transz-izomereket külön-külön alkilezve a XXIV. általános képletű olefin a- és /^-konfigurációjú elegyét kapjuk, melyből az a- és a /?-izomert elválasztjuk. Egy másik módszer szerint a XXVIII. általános képletű olefin négy izomerjének elegyét; azaz a-cisz, a-transz-, /J-cisz- és /?~transz-vegyületet kapunk, és az izomer-elegy komponenseit elválasztjuk egymástól, vagy pedig az elegyet ilyen formában felhasználjuk. Ha egy XXIV. képletű olefint PGEj-észterekké vagy PGAi-észterekké kívánunk átalakítani a találmány szerinti új módszerekkel az A reakciósor értelmében, úgy a XXIV. általános képletű olefinben R3 és R4 hidrogénatom, R2 pentilgyök, Cn H2n hexametilén-csoport és a — C^Hfe« —COOR7 gyök «-konfigurációval csatlakozik. A S-izo-PGEj-észtereket vagy 8-izo-PGAi-észtereket ugyanilyen olefinből állítjuk elő, kivéve, hogy a —;C„H 2n —CQOR7 gyök ^-konfigurációval kapcsolódik. Az olefinészterek. ezen csoportjának kialakításához Br-—'CH2 )6—COOR7 vagy J— —-<CH2 ) 6 —COOR7 képletű vegyület szükséges a XXVIII. általános képletű vegyületnek XXIV. általános képletű vegyületté történő alkilezéséhez, és a szükséges Wittig-reagens — például hexiltrifenilfoszfónium-bromid — előállításához hexilbromid kell. Ezek az intermedierek ismertek, vagy a szakmában ismert módszerekkel előállíthatók. A többi Wittig-reagenst, amelyek a —CR4=CR 2 R3 képletű gyök (ahol R 2 , R3 és R 4 jelentése általánosságban a korábbiakban már megadott) képzéséhez szükségesek, ismert vegyületekből állítjuk elő, vagy a szakmában ismert eljárásokkal analóg módon készítjük azokat. Az egyéb különféle omega-halogénészterek, amelyek a —C„H2n —COOR7 általános képletű gyök (ahol Cn H 2í! általánosságban az előbbiek során megadott jelentésű) kialakításához szükségesek, ugyancsak ismertek vagy a szakmában ismert módszerekkel előállíthatók. Ezen intermedierek felhasználásának megvilágítása céljából a szakmabeliek a X.—XXII. általános képletű speciális vegyületeket vegvék figyelembe. Az említett képletnek megfelelő vegyületek előállításához reaktánsként szükséges XXIV. általános kéoletű olefinekhez a következő haloeenidek szükségesek a Wittig-reagensek készítésénél: CH3—(CH 2 ) P —CH 2 — X ós Y— —'CH2) a —CH 2 — X, ahol X, Y, a és D jelentése az előbbiekben már megadott. A CH3—(CH 2 ) P — —CH2 — X képletű halogenideket úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő primer alkoholokat — valamennyi ismert vegvület — foszfortribromiddal, (PBr3) vagy foszfortrikloriddal (PCI3) reagáltatjuk. Az Y—'CH2 ) a —CH,— X képletű vegyületeket, ahol Y (CHsJoCH—CH2- vagy (CH 3 ) 3 C— 7
