160813. lajstromszámú szabadalom • Eljárás PGA-típusú prosztaglandin-analógok előállítására
57 160813 58 záadunk 2 ml metánszulfonilkloridot ésaz oldatot 2,5 órán át keverjük az olvadó jégfürdőben. Az oldatot 30 ml jeges vízzel hígítjuk, 10 percig keverjük és áttesszük egy zúzott jeget tartalmazó választótölesérbe. Az elegyet három ízben, alkalmianként 100 ml-es adagokban,, hideg etilacetáttal extrahaljuk. Az etilacetátos kivonatokat egyesítjük, és 70 ml hideg 10%-os kénséwal, majd hideg vizes nátriumhidragénkarbewiát-oldattal, végül kétszer jeges vízzel mossuk. Az etilacetátos oldatot 1 órán át nátriumszulfát és káliumkarbonát felett szárítjuk, majd bepároljuk, és így olaj formájában 0,89 g dimezilátot kapunk. Az olajat feloldjuk 36 ml tetrahidrofuránban, 12 ml vízzel hígítjuk és kb. 20 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az elegyet 25 ml vízzel hígítjuk, és a tetrahidrofurán eltávolítása céljából csökkentett nyomáson betöményítjük. Az elegyet ezután 50 ml vízzel hígítjuk és három ízben, alkalmanként 100—100 ml-es részletekben, etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos kivonatokat egyesítjük, és telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd két ízhen telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, ezt követően nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. így 0,63 g olajat kapunk. Ezt az olajat feloldjuk 25% etilacetátot tartalmazó Skellysolve B-ben, és 50 g szilikagélen kromatografáljuk. Az oszlopot 400 ml 25%-nyi, 250 ml $0%-nyi és 250 ml 75%-rryi etilacetátot tartalmazó Skellysolve B-vel, majd 250 ml etilacetáttal, végül 250 ml 5%-nyi metanolt tartalmazó etilacetáttal eluáljuk, előbb kétszer 150 ml-es, majd 50 ml-es frakciókat gyűjtünk. A 20. és a 21. frakciót (5% metanolt tartalmazó etilacetát) bepárolva 69 mg 20-metilprosztaglandin Ei-metilésztert kapunk. A 14.—16. frakcióból (75% etilacetátot tartalmazó Skellysolve B, majd két etilacetátos frakció) 97 mg 15-epi-20-metilprosztaglandin Eimetilésztert nyerünk bepárlás útján. A polárosalbb glikolt (0,70 g, 9.—16. frakció a 35. Példában) metánszulfonilkloriddal kezeljük, majd szolvolizálju'k és a fentiekben leírt módon feldolgozzuk. Így 0,69 g olajat kapunk. Ezt az olajat az előbbiekben leírtak szerint kromatografáljuk, ilymódon 139 mg 20-metilprosztaglanain Ei-metilésztert és 126 mg 15-epi-20-metilprosztaglandin Ei^metilésztert kapunk. A fentiekben leírt két kísérlet kromatogrammjából kapott 20jmetilprosztaglaindin Ei-metilésztert egyesítjük és éter-Skellysolve B elegyből kétszer kristályosítjuk. így a 20-metilprosztaglandin Et-meülészter analitikai mintáját kapjuk; o. p. 67—68°, a tömegspektrum csúcsai 382, 364, 846, 333, 315, 314, 297, 293, 279, 247 és 204 értéknél vannak. A fenti két kísérlet kramatograimmjából kapott 15-epi-20-metilprosztaglandin Ei-metilésztert is egyesítjük, és éter-Skellysolve B elegyből kristályosítjuk. így 15-api-20-metilprosztaglandin Ei-metilésztert kapunk. 38. Példa 8-IzoJ 20-metilprosztaglandin Ei-metilészter és 8-izo-15~epi-2Q-metilprosztaglandin Ei-metilés*ter. A 37. Példa szerinti eljárást követve 0,54 g metil-6-ondo(l,2-dihidroxibktil)-3-oxo-biciklo-t3.1.] -hexán-2/J-heptanoátot (a 36. Példa szerint előállítva) piridinben metánszulfonilkloriddal kezelünk, feldolgozva 0,48 g dimezilátot kapunk. A dimezilátot feloldjuk 20 ml acetonban, 12 ml vízzel hígítjuk és 25°-on kb. 20 órán át állni hagyjuk. Az elegyet ezután 25 ml vízzel hígítjuk és az aceton eltávolítására csökkentett nyomáson betöményítjük; majd etilacetáttal extraháljuk és a kivonatot a 37. Példában leírt módon mosva, szárítva és bepárolva 0,31 g olajat kapunk. Az oiajat feloldjuk 20 ml 25% etilacetátot tartalmazó Skellysolve B-ben és 50 g szilikagélen kromatografáljuk. Az oszlopot 300 ml 25%-nyi, 300 ml 50%-nyi és 250 ml 75%^nyi etilacetátot tartalmazó Skellysolve B-vel, majd 250 mi etilaoetáttal, végül 250 ml 5% metanolt tartalmazó etilacetáttal eluáljuk. Előbb egy 200 ml-es, majd öt 100 ml-es frakciót, ezt követően 50 ml-es frakciókat szedünk. A 14.—16. frakciót (etilacetát, majd 5% metanolt tartalmazó etilacetát) bepároljuk és egyesítjük, így 39 mg 8-izo-20-metilprosztaglandin Ei-jmetilésztert kapunk. A 8.—12. frakciót (75% etilacetátot tartalmazó Skellysolve B, majd etilacetát) bepárolva és egyesítve 51 mg 8-izo-15-epi-20-metilprosztaglandin, Ei-metilészterfiez jutunk. :../'.'• 39. Példa Metil-6-endo-(7-metil-l-ofetenil)-3-oxo-biciklo~[3.1.0]hexán»2-heptanoát. A 30., 31., 32. és 34. Példa szerinti eljárást követjük, de a 30. Példában az 1-brámhepíám helyett l-bróm-6-anetilheptánt használunk. Így a végső kromatograminból oietil-6-endo~(7-metil-l-oktenil)-3-oxo-biciklo[3.1.0]hexán-24ieptanoátot kapunk két izomer: úgymint egy kevésbé poláros és egy polárosabb izomer formájában. 40. Példa Metil-6-endo-(7-metil-l,2-dihidroxioktil)-3-oxo-biciklo [3.1.0] hexán-2-heptanoát. 1.0 g metil-6-endo-(7Hmetil-l-oktenil)-3-oxo-biciklo[3.1.0]hexán-2-heptanoát (a 39. Példa szerint előállított kevésbé poláros izomer) 13,5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát 50°-ra melegítjük, és keverés közben hozzáadjuk 530 mg káliumklorát és 35 mg ozmiumtetroxid 6,5 lm vízzel készített meleg oldatát. Az elegyet 5 órán át 50°-on keverjük, majd a tetrahidrofurán eltávolítása céljából csökkentett nyomáson betöményítjük. Az elegyet ezután vízzel hígítjuk és 10 16 2fl 25 33 35 40 45 50 85 60 29
