160802. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(5-nitro-2-furil)-5-(aminoalkoxi)-pirimidinek előállítására

160802 hivatkozott belga szabadalomban leírt 2-(2-furil)-5-(2-klóretoxi)-pirimidinből indulunk ki. A p-toluolszulfonsavas észter, illetve a halogénvegyületek szekunder aminnal melegítve a II általános képletű vegyületeket eredményezik. A II általános képletű vegyületek szabad bázisos alakiában izolálhatok, vagy pedig azokat tisztítás céljából jól kristályosodó sóvá, például hidrokloridokká alakítjuk át (I. táblázat folytatása) I . táblázat Minimális inhibiMinimátor konlis inhibicentráció tor konTrichocentráció Vegyület monas Candida vaginalis ellen albicans ellen (/ig/ml) (kémes ő(/ig/ml) (/ig/ml) (kémes ő(lapocskateszt) teszt) Metronidazol 1,56 2~(5-nitro-2-furil)-5-•n--butoxi-pirimidin (716 946 sz. belga szab.) 1,56 — 15 20 A kiindulóvegyületek nitrálása előtt a szabad hidroxil-csoportot tartalmazó vegyületeket akként acilezzük, hogy szokásos módon azokat egy savanhidriddel vagy savhalogeniddel reagáltatjuk. A II általános képletű vegyületek nitrálását úgy végezzük, hogy azokat szabad bázis, só vagy adott esetben aciloxid származék alakjában nitráló reakciókeverékbe visszük be, amely például salétromsav/kénsav, vagy salétromsav/ /ecetsavamhidrid keverékből áll. Az I általános képletű vegyületek a nitráló reakciókeverékbőr szabad bázis vagy szulfát alakjában izolálhatok. A szabad bázisok ezt követően valamely fiziológiailag elfogadható savval a megfelelő sókká 25 alakíthatók át. A találmány szerint előállított vegyületek szerkezetét elemi analízis és fizikai mérések, mint infravörös és nukleáris mágneses rezonanciaspektrum, vagy titrálások alapján igazoljuk. 30 Az új vegyületek az I. táblázat tanúsága szerint jó hatásúak Trichomonas vaginalis ellen, összehasonlító hatóanyagként a kereskedelmi forgalomban levő Metronidazolt és a 716 946 számú belga szabadalomból ismeretessé vált ve- 35 gyületet adunk meg. A találmány szerinti vegyületeknek külön fontosságot kölcsönöz az, hogy a Trichomonas vaginalis ellem kifejtett hatáson kívül kimutathatóan jó hatásúak a Candida albicans ellen is, mivel a számos esetben a Trichomonas vaginalis fertőzések a Candida albicans-szal kevert fertőzésnek tekinthetők. A Candida albicans elleni kiegészítő hatás az összehasonlító hatóanyagként használt Metronidazolnál nem mutatható ki. 45 50 55 60 fi5 40 Vegyület 10 Minimális inhibitor koncentráció Trichomonas vaginalis ellen (/*g/ml) (kémcsőteszt) Minimális inhibitor koncentráció Candida albicans ellen (/íg/riil) (lapocskateszt) 2-(5~niteo-2-furil)-5-(2~ -pirrolidino-etoxi)-pirimidin 2-(5-nitro-2-furil)-5-(2--dimetilamino-etoxi)-pirimidin 2-(5-nitro-2-furil)-5-(2--morfolino-etoxi)-pirimidin •0,39 0,39 0,78 200 100 100 A vegyületek toxicitása csekély. A találmány szerinti vegyületek Trichomoniasis kezelésére használhatók, főként akkor, ha Candida albicans-szal való keverékfertőzésről van szó és ez a prakszisban általában így mutatkozik. A vegyületek felhasználása a gyógyászatban szokásos alkalmazási formákban történhet. Szájon át történő adagolásnál főként tabletta, drazsé, kapszula, pirula, szuszpenzió és oldat jön számításba. A tabletták például 0,1—0,5 g hatóanyagot és 0,1—5 g gyógyászati szempontból indifferens segédanyagot tartalmazhatnak. A tabletták segédanyagaként például a következő használhatók: tejcukor, keményítő, talkum, zselatin, maginéziumsztearát stb. Helyi felhasználásnál púder, oldat, szuszpenzió, aeroszol és vaginalis tabletták jönnek számításba, míg parenterális felhasználásnál vizes vagy olajos oldatok vagy szuszpenziók. Az új hatóanyagokat egy paciensre számítva napomként 0,1 és 2,0 g adagokban alkalmazzuk. 1. példa: a) 2-(2-furil)-5^(2-dimet:ilamino-etoxi)-pirimidin 10 g 2-{2-furíi)-5-(2-klóretoxi)-pirimidmt 50 ml 40%-os vizes dimetilamin oldatban és 10 ml etanolban 4 óra hosszat 70—80 °C-ra felmelegítünk. A fölös amint és etanolt ledesztilláljuk, a maradékhoz 50, ml vizet adunk és metilénkloriddal kirázzuk. A metilénklorid oldatot káliumkarbonát felett szárítjuk és bepároljuk. 6 g 2-furil-5-(2-dimetilaminoetoxi)-pirimidint kapunk, amelynek olvadáspontja 81—83 °C. 2