160798. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 14,15béta-epoxi-kardenolidok előállítására
3 160798 4 Epoxi-terdemoliddk előállítását az alábbi irodalmi helyek ismertetik. Steorids 6 (5) 645—49(1965) C. A. 64. 6718 e. Chem. Pharm. Bull. (Tokyo) 14 (5) 496—501 (1966) C. A. 65 10 640 d. Helv. Chim. Acta 50 (2) 607—21 (1967) C. A. 66 85 946 y. Helv. Ohim. Acta 52 (1) 150—65 (1969) C. A. 70 65 458 v. A találmány szerint előállítható új 14,15/?-epoxi-kardenolidok értékes szívreható tulajdonsa-' gokat mutatnak. Így különösen figyelemre méltó az új 14,15/?-epoxi-kardenolidok esetben a nagy terápiás szélesség és az egyidejűleg mutatkozó kívánatos nagy inotrop hatás. Ismeretes, hogy az inotrop hatású természetes kardenolidok gyógyászati alkalmazása, különösen a nagyobb adagolási tartományokban, még a szakorvos általi alkalmazásban sem veszélytelen és ezért ezeknek a szereknek az alkalmazási lehetőségei erősen korlátozottak. Az ilyen természetes kardenolidok hátránya elsősorban az, hogy ismert nagyfokú toxikusságuk következtében csak viszonylag kis adagokban alkalmazhatók és így a súlyos szívmegbetegedések, amelyek sikeres kezeléséhez nagyobb hatóanyagadagolásra van szükség, csak nehezen vagy egyáltalán nem kezelhetők eredményesen az ilyen szerekkel. Szorosan összefügg ezzel az ilyen szerek kis terápiás szélessége, ami azt jelenti, hogy a természetes kardenolidok már kismértékű túladagolása esetén az intoxikációra való átmenet oly hirtelen; következik be, hogy ä túladagolás esetén az íhtoxifcáció által okozott veszélyes mellékhatások csak igen nehezen védhetők ki. Emellett a természetes kardenolidok hatás-tartománya, vagyis a minimális pozitív inotrop hatástól (+20% a kiinduló érték felett) a maximális még nem ártalmas hatásig terjedő adagolás-tartomány igen kis szélességű. Ha ehhez még figyelembe vesszük, hogy a 14, 15^-epoxi-bufadienolidokról, mint a marinobufaginról és rezibufogeninről ismeretes, hogy a 14,15/?-epoxi-csoport jelenléte a szívreható aktivitás erős csökkenését, sőt teljes elveszését vonja maga után, akkor a legnagyobb mértékben meglepőnek kell tekinteni azt, hogy a találmány szerint előállítható 14,15/?-epoxi-kardenolidok esetében nemcsak a természetes kardenolidok fent leírt hátrányai vannak kiküszöbölve, hanem még megnövelt pozitív inotrop hatás is elérhető. A természetes kardenolidokka! ellentétben a találmány szerint előállítható új 14,15/?-epoxikardenolidok igen előnyösen nagy terápiás szélességet mutatnak, amint ez az I. táblázatból kitűnik; e táblázatban a találmány szerinti 3/3-metoxi-14,15/?-epoxi-4,20(22)-kardadienolid (II) és 3^-forniilóxi-14,15'/?-epoxi--4,20(22)-kardadienolid (III) mellett összehasonlításul megadjuk az ismert G-sztrofantin (I) hatóanyaggal végzett kísérleteink eredményeit is. A hatóanyagok pozitív inotrop hatását ismert módon, izolált, spontán verő macska-pitvarkészítményen határoztuk meg; a pozitív inotrop hatás megnövekedését a 100 kiinduló-értékre vonatkoztatva adtuk meg. A ikísérletsorozatban azt az adagot határoztuk meg végső adagként, amelynek beadása után a csoportban szereplő összes macska-szívpitvar 5 percen belül elhalt. I. táblázat. Adag, y/ml a fürdő- I II III folyadékban 0,01 104 103 104 0,03 109 108 110 0,05 114 112 113 0,1 124 116 132 0,2 138 122 145 0,3 145 128 148 0,4 124 132 152 0,5 134 155 1,0 138 166 2,0 141 177 3,0 149 158 5,0 163 149 7,0 165 121 10,0 167 107 20,0 175 74 50,0 142 3 100,0 37 Ezen túlmenően a találmány szerinti új 14,15/3--epoxi-kardenolidok további előnye, hogy a természetes karadeniolidoíkfcial szembein ezeket nagyobb adagolásban alkalmazhatjuk, ami a gyakorlati gyógyászatban gyakran kívánatos, sőt igen sok esetben szükséges: ilyen nagyobb adagolás esetén sem érjük el a határ-iadaggal az intoxikációba való átmenetet, amint ezt az alábbi II. táblázat adatai szemléltetik, ahol a II—VII új vegyületeket a G-sztrofantinnal (I) hasonlítottuk össze ebből a szempontból. II. táblázat. I ai «a» Sorsz. Hatóanyag «s "d 2. f 3 «2 SS £ ^ . • S a a I G-sztrofantin 0,3 II 3/?-metoxi-14,15/3-epoxi-4,20(22)- 20 -kardadienolid 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
