160795. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az 5-fenil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on 1-hidroxi-alkil-származékainak előállítására
5 nos képletű vegyületek reakcióképes észtereinek kondenzációjával (III) általános képletű 1--helyettesített-indol-2-kar,bo,nitril-szárrnazé:kokat állítunk elő. A reakcióképes észterek közül a halogénhidrogénsavésztereket, pl. kloridokat, bromidokat és jodidokat, továbbá a szulfonsavésztereket, pl. a metánszulfonátot, p-toluolszulfonátot, /J-naftalinszulfonátot és triklórmetánszulfonátot említjük meg. A (IV) általános képletű 1-helyettesítetlen-indol-2-karbonitril-származékokat lúgos reagens jelenlétében reagáltatjuk az (V) általános képletű vegyületek reakcióképes észtereivel, eljárhatunk azonban úgy is, hogy a (IV) általános képletű l-helyettesítetlen-indol-2-karbonil-származékokat lúgos reagensekkel a megfelelő fémsókká alakítjuk, és az így kapott sókat reagáltatjuk az (V) általános képletű vegyületek reakcióképes észtereivel. Lúgos reagensként pl. alkálifémhidrideket, így nátriumhidridet vagy lítiumhidridet; alkálifémhidroxidokat, így káliumhidroxidot; alkálifémamidokat, így nátriumamidot, káliumamidot vagy Ktiumamidot; alkilalkálifémvegyületéket, így biutillítiumot; fenil-alkálifémvegyületeket, így fenillítiumot; alkálifém-alkofholátokat, így nátriummetilátot, náí~ riumetilátot, kálium-terc. butilátot vagy hasonló vegyületeket alkalmazhatunk. A reakciót rendszerint szerves oldószer vagy oldószerelegy jelenlétében hajtjuk végre. Oldószerként pl. benzolt, toluolt, xilolt, dioxánt, dimetilformamidot, dimetilacetamidot, difenilétert, dietilénglikoldimetilétert, dimetilszulfoxidot, metiletilketont, N-metil-pirrolidont vagy hasonló vegyületeket, ill. a felsorolt oldószerek elegyeit alkalmazhatjuk. A reakciót kb. szobahőmérséklet és felhasznált oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. Az R3 helyén karboxil-csoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületeket az R3 helyén alkoxikarbonil-csoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületek hidrolízisével is előállíthatjuk. A fenti eljárással kapott (III) általános képletű l-helyettesített-indol-2-karbonitril-származékokat redukcióval alakíthatjuk (II) általános képletű 2-aminometil-indol-származékokká. A redukciót pl. elektrolitikus úton, alkálifém-alkohol rendszerrel, palládium-, nikkel- vagy platinaalapú katalizátorokkal, vagy komplex fémhidridekkel, pl. lítiumalumíniumhidriddel,, diboránnal, bórhidriddel, vagy a felsorolt hidridek savjellegű vegyületekkel, pl. alumíniumkloriddal, ferrikloriddal, bórtrifluoriddal, sósavval vagy hasonló anyagokkal képezett elegyeivel végezhetjük. Szelektivitásuk és egyszerű kezelhetőségük következtében különösen előnyös redukálószernek bizonyultak a következő anyagok: lítiumalumíniumhidrid, lítiumalumíniumhidrid és alumíniumklorid elegye, nátriumhidrid és alumíniumklorid elegye, nátriumbórhidrid és bórtrifluorid elegye, és egyéb hasonló anyagok ill. elegyek. 6 A (II) általános képletű új 2-aminometil-indol-származékok ásványi és szerves savakkal, így sósavval, brómhidrogénsavval, kénsavval, foszforsavval, metánszulfonsavval, etánszulfon-5 savval, /?-hidroxi-etánszulíonsavval, ecetsavval, tejsavval, /oxálsawal, borostyánkősavval, f-umársavval, maleinsawal, malonsawal, borkősavval, citromsavval, benzoesavval, szalicilsavval, fenilecetsawal, mandulasavval és pikrinío savval sókat képeznek. A találmány szerinti eljárással pl. az alábbi l-hidroxialkil-2-amino!metil-indol-sz:ár,mazékokat és 'Savaddíciós sóikat állíthatjuk elő: 15 l-(/?-hidroxietil)-2-aminometil-3-fenil-indol, l-'(/ S-ihidroxietil)-i2-aminonietil-3-fenil-5-klór-indol, l^(/?-hidroxietil)-2-<aiminometil-3"fenil-5-bróm--indol, 2ö l-!(/ 3-hidiroxiet:il)-2-aminometil-3-f enil-i5-nitro-indol, l-^-hidroxietilJ-S-aminiametil-S-feinil-S-trifluormetil-indol, l-{ß-MdTOxietü)-2-amma<metil-3~(o-ihiorieriil)-25 -indol, l-(/?-hidroxietil)-2-aíminoimetil-3-.(o-fluorfenil)-5-klór-indol, l-(/ ő-hidroxietil)-2-am:i : nometil-3-!(o-klórfenil)-5-klór-indol, 30 l-i(/5-hidroxietil)-2-aniin!ometil-3-i(p-klórfenil)-5-klór-indol, l-{/?-hidroxietil)-2-aminometil-3-!(:p-bróimfenil)-5-klőr-indol, l-(a-hid!r.oxie, til)-2-aminomietil-3-fenil-5-klór-35 -indol, l-(^-,hidroxietil)-2-aiminometil-3-:(o-brámfenil)-5-klór-indol, l-(^-hidroxietil)-2-aminom:etil-3-i(o-tolil)-5--klór-indol, 40 l-<y-hidroxipropil)-2-amino:metil-3-fenil-5--klór-indol, l-(/J-hidroxipíropil)-2-aminom:etil-3-! (o-klórfenil)-5-klór-mdol, l_(y_hidiroxipropil)-2-a:minometil-3-(o-fluor-45 fenil)-5-k!ór-indol, l.-(y-hidroxiprap,il)-2-aminometil-3-(o-klórfenil)-5-klór-indol, l-i(/3-hidroxi-a-metil-etil)-2-aminometil-3-fenil--5-klór-indol, 50 l-hidroximetil-2-aminametil-3-fenil-5-klór-indol. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa, 60 lg 63%-os ásványolaios nátriumhidrid-diszperzió 20 ml N,N-dimetilformamiddal készített szuszpenziójához 6 g 2-ciano-3-Co-fluorfenil)-5-^klór-indol 40 ml N,N-dimetilformamiddal készített oldatát adjuk. Az elegyet 1,5 órán át 50— R5 60 C°-o:a tartjuk. A kapott elegyet lehűtjük, és 3
