160783. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-hidroximetil-indokolszármazékok előállítására

160783 13 14 17. példa 4-(2-Hidroxi-3-izopropilamino-propoxi)-2-hidroximetil-indol 1,61 g 4-hidroxi-2-hidroximetil-indolnak és 0,4 g nátriumhidroxidnak 150 ml metanoljai készült oldatához hozzáadunk 4,8 g l-(N-benzil-N-izöpropilamino)-3-klór-2-propanolt, és a reakciókeveréket 20 óra hosszat forraljuk. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot több ízben petroléterrel eldörzsöljük, és végül víz és etilacetát között megosztjuk. Az egyesített és magnéziumszulfáton megszárított etilacetátos fázisokat csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradt amorf 4-[3-(N-benzil-N-izopropilamino)-2-hidroxi-propoxi]-2-hidroximetil-indolhoz 100 ml metanolt adunk, és 1 g palládiumkatalizátor (5% palládium alumíniumoxidon) hozzáadása után hidrogénnel a hidrogénfelvótel befejeztéig rázzuk. A katalizátort kiszűrjük, a szüredéket csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, majd a maradékot etilacetát és n borkősavoldat között megosztjuk. Az egyesített borkősavas kivonatokat jéghűtés közben 5 n nátronlúggal meglúgosítjuk, majd metilénkloriddal extraháliuk. A ma<rnéziumszulfáton megszárított metüénkloridos fázisok bepárlási maradékát etilacetátból kikristályosítjuk. A címben megnevezett vegyület olvadáspontja 145— 148°. A kiindulási anyagként használt l-(N-benzil-N-izooropiI-ammo)-3-klór-2-propanolt például a következőképpen állítjuk elő: 18,4 g epiklórhidrin és 29,8 g N-benzil-izopropil-amin elegyét 100 ml benzolban 24 óra hosszat visszafolyatással forraljuk, majd az oldószert elpárologtatjuk, és a maradékot nagyvákuumban ledesztilláljuk. így 1-fN-benzil-N-izopropilamino)-3-klór-2-propanolt kapunk. Forráspontja 0,2 torr nyomáson 110—115°. 18. példa 4-(2-Hidroxi-3-izopropilamino-propoxi)-2-hidroximetil-indol A 17. példában leírt eljárást követjük, de 1--(N-benzil-N-izopromlamino)-3-klór-2-propanol helyett l-(N-benzil-N-izonropilamino)-3-bróm-2-propanolt használunk. A cím szerinti vegyületet kaDJuk. Ez azonos a 17. példában előállított termékkel. Olvadáspontja etilacetátból való kikristályosítás után 145—148°. 19. példa 4-'2-Hidroxi-3-izopropilamino-propoxi)-2-hidroximetil-indol A 17. példában leírt eljárást követjük, de 1--(N-benzil-N-izopropilamino)-3-klór-2-propanol helyett l-(N-benzil-N-izopropilamino)-3-fluor-2-propanolt használunk. A cím szerinti vegyületet kapjuk. Ez azonos 17. példában előállított termékkel. Olvadáspontja etilacetátból való kikristályosítás után 145—148°. 20. példa 4-(2-Hidroxi-3-izopropilamino-propoxi)-2-hidroximetil-indol A 17. példában leírt eljárást követjük, de 1--(N-benzil-N-izoproDÍlamino)-3-klór-2-propanol helyett l-(N-benzil-N-izopropilamino)-3-jód-2--propanolt használunk. A cím szerinti vegyületet kapjuk. Ez azonos a 17. példában előállított termékkel. Olvadáspontja etilacetátból való kikristályosítás után 145—148°. 21. példa 4-(2-Hidroxi-3-izopropilamino-propoxi)-2-hidroximetil-indol 7,6 g litium-alumínium-hidridnek 200 ml száraz tetrahidrofuránnal készült, forrásban levő szuszpenziójába keverés közben nitrogénatmoszférában 15 perc alatt 32 g 4-(2-hidroxi-3-izopropilamino-propoxi)-mdol-2-kar bonsavetilészternek 250 ml száraz tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük, és a reakciókeveréket még 2 óra hosszat keverjük. Ezután 40°-ra hűtjük, és 20 ml vizet csepegtetünk hozzá. A képződött csapadékot szűrőre visszük, tetrahidrofuránnal alánosán kimossuk, és a szerves oldatot nátriumszulfáton megszárítjuk. Bepárlási maradékát 480 ml acetonitrilből átkristályosítva a cím szerinti vegyületet kapjuk. Olvadáspontja 145— 147°. A kiindulási anyagként használt 4-(2-hidroxi-3-izopropil-amino-propoxi)-indol-2-karbonsavetilészter például a következőképpen készül: 106 g 4-hidroxi-indol-2-karbonsav-etilészternek 200 ml dioxánnal készült oldatához hozzáadjuk 20 g nátriumhidroxidnak 500 ml vízzel készült oldatát, majd szobahőmérsékleten 120 g epiklórhidrint adunk hozzá, és a keveréket 3 óra hosszat 80°-on keverjük. Lehűlés után a reakciókeveréket 2 liter kloroform és 400 ml dioxán elegyével extraháljuk, a szerves fázist telített nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát fölött megszárítjuk, és szárazra bepároljuk. A maradékot 200 ml dioxánban oldjuk, 190 ml izopropil-amint adunk hozzá, a keveréket 1 óra hosszat 65—70°-on tartjuk, és ismét szárazra pároljuk. A maradék bázisos részét a szokásos módon elválasztjuk, és izopropanolból átkristályosítjuk. Olvadáspontja 149—151°. A kiindulási anyagként használt 4-hidroxi-indol-2-karbonsavetilészter például a következőképpen készül: 0,14 kg kálium-terc.-butilát, 1,2 kg oxálsavdietil észter és 243 g 2-benziloxi-6-nitro-toluol keverékét 2 óra hosszat 60°-on melegítjük, a 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7