160778. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11b,18-epoxi-csoportot tartalmazó 3-oxo-ösztra-4,9-dién-származékok előállítására

160778 A (X) képletű 3-tkeitál-vegyület ketál-esoportját előnyösen gyenge sav, pl. ecetsav vagy citromsav jelenlétében végzett hidrolízissel hasítjuk le. A reakcióhoz fölös mennyiségű gyenge savat — pl. ecetsavat — használunk fel, és a 5 reakciót vizes közegben, vagy szerves oldószerben, így metanolban, etanolban, benzolban vagy a felsorolt oldószerek elegyében hajtjuk végre. A 3-oxo-zí5(10)-gyűrűrendszert úgy alakítjuk 10 3-oxo-/í4.9^gyűrűrendszerré, hogy a (XI) képletű 3-oxo-l Iß, 18-epoxi-l 7ior-etinil-l 7^-hidroxi-ösztra-5(10)-ént hidrogénelvonó szerrel reagáltatjuk. Reagensként előnyösen brómot alkalmazunk tercier szerves bázis, pl. piridin jelenlété- 15 ben. A reakciót rendszerint rövidszénlámoú alkanol, pl. metanol, etanol vagy izopropanol jelenlétében hajtjuk végre. A fenti eljárással kapott 3-oxo~ll^,18-epoxi-17fa-etinil-17^-hidroxi-ösztra-4,9-diént [R he- 20 lyén etinilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet] kívánt esetben önmagában ismert módon észter- vagy éter-származékává alakítjuk. 25 Az észter-származékdk előállítása során a hidroxi-vegyületet pl. a megfelelő sav reakcióképes származékával, így savkloridoikkal vagy savanhidridekkel reagáltatjuk. A reakciót előnyösen tercier amin jelenlétében hajtjuk végre. 30 Az éter-származékokat pl. úgy állíthatjuk elő, hogy a vegyület 17-es helyzetű hidro.xil-csoporttját alkálifémoxi-csoporttá alakítjuk, majd a kapott terméket a megfelelő szénhidrogén halogénszármiazékával reagáltatjuk. 35 A 17-es helyzetben helyettesi tétlen — azaz R helyén hidrogénatomot tartalmazó — (I) általános képletű vegyület előállítását a 2. reakcióvázlat szemlélteti. Az eljárás első lépésében a 40 (VII) képletű 3-metoxi-l l'/?,l 8-epoxi-l7/?-hidroxi-ösztra-2,5(10)-diént gyenge savval kezeljük, a kapott (XV) kénletű 3-oxo-ll/?,18-epoxi-17'/?-hidroxi-ösztra-5(10)-ént tercier szerves bázis jelenlétében brómmal reagáltatjuk, majd kívánt 45 esetben a kapott 3-oxo-ll/?,18-epoxi-17-/?-hidroxi-ösztra-4,9-d:ént [R helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet] ismert módon észter- vagy éter-származékává alakítjuk. 50 A (XV) képletű vegyület előállítása során gyenge savként előnyösen ecetsavat alkalma,zunk. A (XV) képletű vegyületet a korábbiakban 55 ismertetett körülmények között reagáltatjuk brómmal. A reakciót tercier szerves bázis jelenlétében végezzük. A 3. reakcióvázlatban a találmány szerinti eljárás egy további előnyös változatát ismer- 60 tétjük. Az utóbbi eljárásváltozat szerint a fentiekben előállított (IV) képletű 3-metoxi-l l,/?-nitrozoxi-17'/?-acetoxi-ösztra-l,3,5(Í0)-triént fotolízisnelk vetjük alá, a kapott (XII) képletű 3-metoxi-lIß- ßä -hidroxi-17^acetoxi-18-hidroxi-immo-ösztra-l,3,5(10)-triént savval kezeljük, a kapott (XIII) képletű 3-m etoxi-1 l'/J, 18-epoxi-1 Iß, 18-dihidroxi-ösztra-1,3,5{10)-triént redükálószerrel reagáltatjuk, a kapott (XIV) képletű 3-metoxi-ll^,17:y?,-13-trihidroxi-ösztra-l,3,5(10)-triént savval kezeljük, majd a kapott (VI) képletű 3-metoxi-llß,-18-epoxi-17/?^hidroxi-ösztra-l,3,5(10)-triént a korábban ismertetett módon (I) általános képletű vegyületekké alakítjuk, és kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületeket észter- vagy éter-származékaikká alakítjuk. A (IV) képletű 3-metoxi-lll/J-nitrozoxi-l?1/?~aeetoxi-ösztra-l,3,5(lÖ)-tr;ién fotolízisét a korábbiakban ismertetett módon, M. Akhtar, D. H. R. Barton és P. G. Jammes eljárásával végezzük. A (IV) képletű salétromossavészter toluolos oldatát Pyrex üvegből készült csőkígyóban áramoltatjuk és 250 Wattos „Hanovia" higanygőzlámpával megvilágítjuk. A fotolízist előnyösen tercier szerves bázis, pl. trietilamin jelenlétében hajtjuk végre. A következő lépésben a (XII) képletű vegyületet előnyösen erős savval, pl. sósavval, kénsawal vagy p-toluolszulfonsawal kezeljük. Különösen előnyösnek találtuk azt az eljárásváltozatot, amikor a (XII) képletű vegyületet aceton és ecetsav elegyében sósavval reagáltatjuk. • A (XIV) képletű vegyület előállításához redukálószerként előnyösen lítiumalummiumhidridet használunk. A redukciót célszerűen éterben, pl. izopropiléterben vagy tetrahidrofuránban. hajtjuk végre. A (VI) képletű vegyület előállítása során a (XIV) képletű vegyületet savval, előnyösen p-toluolszulfonsawal kezeljük. A reakciót szerves oldószerben, pl. benzolban, toluolban vagy xilolban végezzük. A kiindulási anyagként felhasznált 3-metoxi-1 iß, 17/?-dihidr oxi-ösztra-1,3,5(10)-trién ismert vegyület [R. P. Stein és mtsai: Tetrahedron Letters, 3603 (1967)]. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban ismertetjük. 1. példa: 3-Oxo-ll^,18-epoxi-17K-etmil-17,

/?-hidroxi-Ö3ztra-4,9-dién (I. általános képletű vegyület, R = —C=CH) Ä. lépés: 3-Metoxi-ll'/?-hidroxi-17y!?-aeetoxi-ösztra-l,3,5(10)f-trién (III. képletű vegyület) 23 g 3-metoxi-lli/S,17'/

5-dihidroxi-ösztra-l,3,5-(IQ)-triéiit [R. P. Stein és mtsai módszerével előállított termék, Tetrahedron Letters 3603 (1987)] keverés közben 115 ml piridinben oldunk. Az oldatot —10 és —15 °C közötti hőmérsékletre hűtjük, 23 ml eoetsavanhidridet 3