160765. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az alfa-karboxibenzilpenicillin kristályos alkálifémsóinak előállítására

15 10. példa: Az a-karboxibenzilpenicilHn kristályos di-alkálifém-sói. A 9. példa eljárását ismételjük azzal a különbséggel, hogy az ott említett alkálifém-sókból 2,20 ekvivalensnyit használunk egy ekvivalensnyi a-karboxibenzilpenicillinre, és ilymódon állítjuk elő a di-alkálifém-sót. 11. példa: A 7.-e példa eljárását követjük azzal a különbséggel, hogy a nátriumacetát-trihidrát helyett nátrium- és káliumhidroxidot alkalmazunk és így állítjuk elő az a-karboxibenzilpenicillin megfelelő mono-alkálifém-sóit. Hasonló módon, de az a-karboxibenzilpenicillin minden ekvivalensére 2,0 ekvivalensnyi alkálifém-hidroxidot használva a di-alkálifémsókhoz jutunk-12. példa: A 7.-h példa eljárását követjük azzal a különbséggel, hogy a nátrium acetát-trihidrát helyett nátrium- és kálium-metoxid metilizobutilketonos oldatát alkalmazzuk. Mindegyik esetben a mono-alkálifém-só keletkezik. 2,0 ekvivalens alkálifém-metoxid alkalmazása a megfelelő a-karboxibenzilpenicillin di-alkálifém-sóit szolgáltatja. A. eljárás: Nyers a-karboxibenzilpemcillin-di-nátrium-isó (1,004,670 sz. brit szabadalmi leírás — 3. példa) 25 g (0,140 mól) fenil-malonsav 500 ml száraz éteres oldata, 17,35 g (0,145 mól) tionilklorid és nyomnyi dimetil-formamid keverékét 3 órán keresztül forraljuk visszafolyatás közben, majd szobahőmérsékleten csökkentett nyomáson bepároljuk (végül száraz benzollal codesztillációt végezve, a tionilklorid utolsó nyomainak az eltávolítása érdekében). A mono-savklorid szirupos maradékát 300 ml száraz éterben oldjuk és hozzáadjuk 30 g 6-amino-penicillánsav, 275 ml víz, 150 ml éter és 135 ml N nátriumhidroxid-oldat jéghideg, keverésben tartott mixtúrájához. 30 percig folytatjuk a keverést, a vizes fázis pH-ját híg sósav segítségével beállítjuk 2-re és elválasztjuk a fázisokat. Az éteres oldatot jéghideg vízzel mossuk, 8X300 ml éterrel telítjük, majd olyan vízzel extraháljuk, amelyhez elegendő híg nátriumhidroxid oldatot adtunk, hogy a vizes fázis pH-ja 7 legyen. A vizes oldatot alacsony hőmérsékleten és csökkentett nyomáson bepároljuk, a visszamaradó fehér port vákuum-exsiccátorban szárítjuk 16 és így jutunk az a-karboxibenzilpenicillin nyers di-nátrium-sój ához. Termelés: 33.3 g. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az a-karboxibenzilpenicillin kristályos alkálifém-isóinak az előállítására, azzal jel-X0 lemezve, hogy az a-karboxibenzilpenicillin n-butanolos vagy metil-izobutil-ketonos oldatát — amely 3—20% vizet tartalmaz — az alábbi alkálifém vegyületek valamelyikével kezeljük: 15 a) valamely szerves sav, — így pl. a 2-etil-hexánsav, kapronsav, oleinsav, aszkorbinsav, glikolsav, propionsav, ecetsav, borostyánkősav, fahéjsav, kaprilsav és citromsav — alkálifémsója, 20 b) alkálifém-hidroxid és c) alkálifém-metoxid, mimellett az alkálifém nátrium vagy kálium lehet, majd a képződött alkálifémsót ismert módon elkülönítjük. (Elsőbbség: 1969. október 17.) 25 2. Az la. igénypont szerinti eljárás foganatotási módja, azzal jellemezve, hogy az oldatot mely 3—20 súly % vizet tartalmaz, alkálifémsóként a 2-etil-hexánsav nátrium — vagy kálium-30 sójával kezeljük. (Elsőbbség: 1968. október 17.) 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jallemezve, hogy az oldatot mely 5—20 súly % vizet tartalmaz, alkáli fém-35 vegyületként a) valamely szerves sav, így pl. kapronsav-, oleinsav-, aszkorbinsav, glikolsav, propionsav, ecetsav, borostyánkősav, fahéjsav, kaprilsav, vagy citromsav alkálifémsója, 40 b) alkálifémhidroxid; és c) alkálifém-metoxid vegyületek valamelyikével kezeljük. (Elsőbbség: 1969. március 4.) 45 4. Az la. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy 3—5 súly% vizet tartalmazó oldatot alkálifémsóként 2-etil-hexánsav nátrium- vagy káliumsójával kezeljük. (Elsőbbség: 1968. október 17.) 50 5. Az 1—4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy az a) csoportbeli alkálifém-sókat legalább 2:1 mólarányban használjuk az alkalmazott ag5 karboxibenzilpenicillinhez viszonyítva, majd ismert módon elkülönítjük a kristályos di-alkálifém-sót. (Elsőbbség: 1968. október 17.) 6. Az 1—4. igénypontok bármelyike szerinti eo eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az a) csoportbeli alkálifémsókat előnyösen 1:1 mólarányban használjuk az alkalmazott akarboxibenzilpenicillinhez viszonyítva, majd ismert módon elkülönítjük a kristályos mono-al-65 kálifém-sót. (Elsőbbség: 1968. október 17.) §