160759. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2,3,4-tetrahidro-ftalazin-2-karbonxamidin-származékok előállítására
160759 11 c) 3-Metil-l,2,3,4~tetrahidro-ftalazin-2- 7. példa: -karboxamidm-hidroklorid 1,84 g S-metil-lAS^-tetrahidro-ftalazin-hidroklorid és 0,4 g cianamid 10 ml toluollal készí- 5 tett szuszpenzióját 6 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, a csapadékot kiszűrjük, éterrel mossuk és szárítjuk. Kétszeri, etanol-éfceres kristályosítás után 12,0 g 3-mstil-l,2,3,4-tetrahidro-ftalazin-2-karb- 10 oxamidin-hidrokloridot kapunk op.: 191—192 °G. Elemzés CioH^lMVHCl képletre: 12 4-Metil-l,2,3,4-tetrahidro-ftalazin-2-karbox~ amidin-acetát A 6. példában leírt eljárást ismételjük meg azzal a különbséggel, hogy 4-fenil-l,2,3,4~tetrahidro-ftalazin helyett 4-metil-l,2,3,4-tetrahidrc-ftalazinból [Ber. 30, 3030 (1897)] indulunk ki. A kapott fehér, kristályos 4-metil-l,2,3,4-tetrahidro-ftalazin-2-karboxamidin-acetát 225 °C-on olvad. Számított .»/„: C = 52,97 H = 6,67 N = 24,71 Cl =15,64 Talált %: 52,1 7,1 24,3 15,4 15 8. példa: ö,7-Dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-ftalazm-2--karboxamidin-szulfát 6. példa: 20 4-Fenil-l,2,3,4-tetrahidro-2-karboxaniadin-aoetát a) N-Nitna-4-fenil-l,2,3,4-tetrahidrc~ftalazm-2_ 25 -karboxamidin 1 g 4-fenil-l,2,3,4^tetrahidro-ftalazm-hidroklorid [Ber. 38, 3918 (1905)] 14 ml absz. etanollal készített szuszpenzdójához 36,4 ml 0,11 m S0 alkoholos nátriumhidroxid-oldatot és 0,54 g 2--metil-1-nitro-izotiokarbamidot adunk, majd a reakcióelegyet 24 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, a nátriumkloridot kiszűrjük, a szűrletet vákuumban szá- 35 razra pároljuk, és a maradékot kloroform-petroléter elegyből kristályosítjuk. 0,36 g N-nitro-4-fenil-l,2,3,4-tetr.ahidro-ftalazm-2-karboxamidint kapunk, pp.: 188—190 °C. 40 50 Elemzés: C15H15N5O2 képletre: Számított o/0 : C = 60,59 H = 5,09 N = 23,56 0=10,76 Talált %: 60,5 .5,1 23,6 10,6 b) 4-Fenil-l,2,3,4-tetrahidro-ftalazin-2~karbűxamidin-acétát 1 g N-nitro-4-fenil-tetrahidro-ftalazm-2-karb-0X3midint 25 ml jégaüetben oldunk, az oldathoz 0,25 g 10%-os palládium/csontszén elegyet adunk, és az elegybe 15 órán át hidrogént vezetünk. A katalizátort kiszűrjük, a szűrletet 55 vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot etanol-éter elegyből kristályosítjuk. 1,00 g 4--fenil-l,2,3,4-tetrahidro-ftalazin-2-karboxamidin-acetátot kanunk, on.: 237 °C. Elemzés CisH^N^CHoCOON képletre: 60 Számított %: C == 65.37 H — 6,45 N = 17,94 O = 10,24 Talált %: 65,1 7,0 17,9 10,6 65 5 g öj-dimetoxi-l^^^-tetrahidro-ftalazint — amelyet a megfelelő 6,7-dimetoxi-ftalazin nátriumamalgámos redukciójával állítunk elő — feloldunk 25 ml metanolban és az oldatot hozzáadjuk 4,5 g S-metil-izotiokarbamid-szulfát 25 ml vizes oldatához. A keveréket 80 órát keverjük szobahőmérsékleten. Az oldószereket vákuumban lepároljuk. A megmaradó iszapot leszűrjük és az így kapott csapadékot vízzel mossuk és metanolból átkristályosítjuk. Op.: > 220 °C. Rf érték butanol-piridin-ecetsav-víz-ben (4 : 0,75 : 0,25 :1) = 0,80 szilíciumdioxidon. 9. példa: Tabletták előállítása 67,25 kg laktózt 1,75 kg finoman porított amilopektinnel elegyítünk. Az elegyet gyúrógénbe töltjük, 4 kg vizet adunk hozzá, és az elegyet gyúrjuk. A kapott elegyet kalapácsos malmon bocsátjuk keresztül, az őrölt anyagot 60 °C alatti hőmérsékleten szárítjuk és szitál-43 juk. A kapott 69 kg elegyet keverőgénen 10 kg burgonyakeményítővel és 20 kg 1,2,3,4-tetrahidro-ftalazm-2-karboxamidm-aeetáttal, végül 1 kg magnéziumsztearáttal elegyítjük. A kapott elegyet 100 mg súlyú, 6 mm átmérőjű, egyenként 20 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákká nréseljük. 10. példa: Injekciós készítmény előállítása 20 kg N.N'-dimetil-1.2,3,4-tetrahidro-fta!azin-2-karboxamidin-szulfátot annyi vízben oldunk, hogy 1000 1 injekciós oldatot kapjunk. Az oldatot Millipore-szűrőn sterilizáljuk, és steril körülmények között 1 ml-es anroullákba töltjük. Egy-egy ampulla 20 mg hatóanyagot tartalmaz. 6
